传出神经系统药物(8版)

1、复习复习: 不良反应、副反应、毒性反应、后遗效应、不良反应、副反应、毒性反应、后遗效应、效能、效价强度、治疗指数、受体、激动效能、效价强度、治疗指数、受体、激动剂、拮抗剂、向上调节、向下调节、剂、拮抗剂、向上调节、向下调节、第五第五十一十一章章 传出神经系统药物传出神经系统药物传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论概述概述n传出神经传出神经 自主神经自主神经 交感神经交感神经 心脏、血管、心脏、血管、 副交感神经副交感神经 平滑肌、腺体平滑肌、腺体 运动神经运动神经: 骨骼肌骨骼肌 乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)-胆碱能胆碱能Nn传出神经递质传出神经递质 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)-去甲肾

2、上腺素能去甲肾上腺素能N 传出神经递质和分类传出神经递质和分类中枢神经系统骨骼肌骨骼肌 AChACh运动神经运动神经 胆碱能神经； 去甲肾上腺素能神经心脏心脏血管血管平滑肌平滑肌汗腺、汗腺、骨胳肌血管骨胳肌血管 AChAChAChAChNANAAChACh副副交感神经交感神经交感神经交感神经自自主主神神经经如支配如支配汗腺汗腺分泌和分泌和骨骼肌血骨骼肌血管舒张的神经管舒张的神经传传出出神神经经传出神经系统突触的化学传递传出神经系统突触的化学传递n突触突触：传出神经末梢与次一级神经元或效应器间的接：传出神经末梢与次一级神经元或效应器间的接头部位头部位. 此部位的间隙称为突触间隙。此部位的间隙称为

3、突触间隙。n突触结构突触结构:突触前膜、突触后膜和突触间隙。突触前膜、突触后膜和突触间隙。n神经冲动神经冲动神经末梢去极化神经末梢去极化 囊泡膜与突触前膜融合囊泡膜与突触前膜融合 胞裂外排胞裂外排 生理效应，反馈或调节生理效应，反馈或调节乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NA）传出神经的主要递质传出神经的主要递质1.乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(1) 合成：乙酰合成：乙酰CoA(原料原料)胆碱胆碱 胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 Ach 胞浆内胞浆内(2)贮存：与贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡囊泡蛋白一起贮存于囊泡(3)释放：胞裂外排释放：胞裂外排(4)消除：消除：a主要方式

4、主要方式* ：突触间隙：突触间隙 胆碱酯酶水解失活胆碱酯酶水解失活 b次要方式：再摄取次要方式：再摄取ACh1. 合成：胆碱合成：胆碱+AcCoA ACh 限速酶：限速酶：胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 2. 贮存：囊泡贮存：囊泡3. 释放：胞裂外排释放：胞裂外排 量子化释放量子化释放4. 消除：消除：AChE1 12 23 34 42.去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)(1)合成合成: * 酪氨酸酪氨酸(原料原料) 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(限速酶限速酶) 多巴多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 NA 胞浆胞浆 囊泡囊泡 (2)贮存贮存:与与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于

5、囊泡嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡(3)释放释放:胞裂外排胞裂外排(4)消除消除: 75-90%被突触前膜摄入囊泡中；其余被单被突触前膜摄入囊泡中；其余被单单胺氧化酶单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMA)破坏。破坏。 NE1. 合成：酪氨酸多巴合成：酪氨酸多巴多巴胺多巴胺NE 限速酶限速酶:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶2. 贮存：囊泡贮存：囊泡3. 释放：胞裂外排释放：胞裂外排4. 消除：再摄取消除：再摄取1 12 23 34 4（acetylcholine receptor）（muscarinic receptor）（nicotinic receptor）(n

6、icotinic neuronal)(nicotinic muscle)乙酰胆碱乙酰胆碱1 1 受体：受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体. . 主要分布：交感神经节后纤维支配的效应器（主要分布：交感神经节后纤维支配的效应器（皮肤粘膜皮肤粘膜 内脏血管内脏血管, ,瞳孔开大肌，腺体）瞳孔开大肌，腺体）。 效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管, , 血管收缩（血压升高血管收缩（血压升高) )。2 2受体：受体： 能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体 主要分布主要分布: :血管平滑

7、肌、血小板、脂肪细胞，突触前膜。血管平滑肌、血小板、脂肪细胞，突触前膜。 效应：血管平滑肌收缩效应：血管平滑肌收缩。负反馈抑制递质释放负反馈抑制递质释放adrenoceptors-R1 1受体受体：主要位于心脏、肾小球旁系细胞主要位于心脏、肾小球旁系细胞 选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔 效应：心脏兴奋效应：心脏兴奋。肾素分泌。肾素分泌。2 2受体受体：主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏 选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明 效应：支气管

8、平滑肌松弛，血管舒张。效应：支气管平滑肌松弛，血管舒张。 突触前膜突触前膜2 2效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。3 3受体受体：分布在脂肪细胞，多数分布在脂肪细胞，多数受体阻断药不能阻断受体阻断药不能阻断3 3受体。受体。-R1. M胆碱受体：胆碱受体： 460-590个氨基酸个氨基酸 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体M(m1，m3，m5)受体受体Ach结合结合M受体受体Gq蛋白蛋白激活激活PLC钙依赖性钙依赖性K+、Cl-通道开放通道开放IP3 DAG 膜超极化膜超极化窦房结兴奋性窦房结兴奋性HR胞内胞内Ca2+平滑肌收缩平滑肌收缩腺体分泌腺体分泌激活激活PK

9、C靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化效应效应磷脂酶磷脂酶C( (三三) )受体功能的分子机制受体功能的分子机制1. M胆碱受体：胆碱受体： 460-590个氨基酸个氨基酸 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体M(m2，m4)受体受体( (三三) )受体功能的分子机制受体功能的分子机制由由2、亚基组亚基组成。成。当当ACh与与亚基结合后，亚基结合后，离子通道开放，调节离子通道开放，调节Na+、 Ca2+、K+离子流离子流动。动。Na+、Ca2+ 进入细进入细胞，胞，终板电位终板电位达阈达阈值值激活通道终板电位激活通道终板电位 肌肉收缩、节后神经肌肉收缩、节后神经(交感神经、副交感神经交感神经、副交感神经)兴奋。兴

10、奋。Fig 58 Protein structure of N acetylcholine receptor.2. N胆碱受体：配体门控型受体胆碱受体：配体门控型受体( (三三) )受体功能的分子机制受体功能的分子机制( (三三) )受体功能的分子机制受体功能的分子机制 1激活激活磷脂酶磷脂酶(C，D，A2) IP3, DAG 2激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP3. 肾上腺素受体肾上腺素受体 ：G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体AC抑制抑制,cAMP减少减少;K+通道开放；通道开放；抑制抑制L和和N型型Ca2+2+通道通道GiGi()G0去甲肾上

11、腺素能神经突触前膜去甲肾上腺素能神经突触前膜, ,血小板血小板, ,脂肪细胞脂肪细胞, ,平滑肌平滑肌2 2受体受体磷脂酶磷脂酶C,DC,D和和A A2,IP,IP3和和DAGDAG生成生成, ,胞内钙升高胞内钙升高Gq, Gq/G0突触后效应器细胞，特别是平滑突触后效应器细胞，特别是平滑肌肌1 1受体受体受体激动的结果受体激动的结果G蛋白蛋白效应器效应器受体受体3受体受体2受体受体1受体受体腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活cAMPcAMP生成增多生成增多L-L-型型CaCa2+2+通道激活通道激活Gs突触后效应器细胞，特别是心突触后效应器细胞，特别是心脏、脑脏、脑去甲肾上腺素能神经突触前膜去

12、甲肾上腺素能神经突触前膜腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活cAMPcAMP生生成增多成增多Gs突触后效应器细胞，特别是脂突触后效应器细胞，特别是脂肪细胞肪细胞腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活cAMPcAMP生成增多生成增多Gs突触后效应器细胞，特别是平滑突触后效应器细胞，特别是平滑肌和心肌肌和心肌n胆碱能神经兴奋：胆碱能神经兴奋：有利于机体修整和积蓄能量有利于机体修整和积蓄能量M M样作用：样作用：抑制心脏，扩张血管，内脏平滑肌收缩、抑制心脏，扩张血管，内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小，腺体分泌增加等。瞳孔缩小，腺体分泌增加等。N N样作用：样作用：神经节兴奋、骨骼肌收缩，肾上腺髓质神经节兴奋、骨骼肌收

13、缩，肾上腺髓质分泌增加等。分泌增加等。n去甲肾上腺素能神经兴奋去甲肾上腺素能神经兴奋：有利于机体运动、观察、：有利于机体运动、观察、反应等反应等样作用：样作用：皮肤粘膜、内脏血管收缩，血压升高，皮肤粘膜、内脏血管收缩，血压升高，瞳孔扩大，肝糖元分解增加等。瞳孔扩大，肝糖元分解增加等。样作用样作用：兴奋心脏，扩张支气管平滑肌，扩张：兴奋心脏，扩张支气管平滑肌，扩张冠状血管和骨骼肌血管等。冠状血管和骨骼肌血管等。（一）直接作用于受体（一）直接作用于受体:激动药激动药:与受体结合后，能激动受体产生的效与受体结合后，能激动受体产生的效应与神经末梢释放的递质效应相似。应与神经末梢释放的递质效应相似。阻断

14、药阻断药:与受体结合后，不产生或较少产生拟与受体结合后，不产生或较少产生拟似递质的作用，而且妨碍递质（或激动药与似递质的作用，而且妨碍递质（或激动药与受体结合，产生与递质相反的作用。受体结合，产生与递质相反的作用。第四节第四节 传出神经系统药物的基本作用及其分类传出神经系统药物的基本作用及其分类 1. 1. 抑制递质生物合成：如甲抑制递质生物合成：如甲酪氨酸酪氨酸。 2. 2. 影响递质释放影响递质释放：抑制：抑制( (胍乙啶胍乙啶) )、促进、促进( (间羟胺间羟胺) ) 3. 3. 妨碍递质贮存：如利舍平妨碍递质贮存：如利舍平 4. 4. 影响递质摄取：如三环类抗抑郁药影响递质摄取：如三环

15、类抗抑郁药 5. 5. 抑制递质代谢：如新斯的明（抑制抑制递质代谢：如新斯的明（抑制AchEAchE） 二、二、传传出出神神经经系系统统药药物物分分类类n受体存在于突触前膜和突触后膜，其对药物的受体存在于突触前膜和突触后膜，其对药物的亲和力、敏感性、生理功能均有不同。亲和力、敏感性、生理功能均有不同。n突触前膜受体功能：通过正反馈或负反馈来调突触前膜受体功能：通过正反馈或负反馈来调控递质的释放，影响效应器官的反应。控递质的释放，影响效应器官的反应。 如突触间隙如突触间隙NANA浓度低时，突触前膜浓度低时，突触前膜2 2受体激受体激动动正反馈调节，促进正反馈调节，促进NANA释放。释放。 当当N

16、ANA浓度高时，浓度高时，2 2受体激动受体激动负反馈调节，负反馈调节，抑制抑制NANA释放。释放。3突触前膜受体：突触前膜受体：第第六章六章胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 是是一类一类与与神经神经递质乙酰递质乙酰胆碱胆碱有有相似作用的药物。相似作用的药物。 分类：分类： 1、M、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药：如乙酰胆碱如乙酰胆碱 2、M胆碱受体激动药胆碱受体激动药：如如毛果芸香碱毛果芸香碱 3、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药：如烟碱：如烟碱第一节第一节 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙酰胆碱（乙酰胆碱（Ach) Ach) 无使用价值，为药理学研究的工具药无

17、使用价值，为药理学研究的工具药 药理作用药理作用 MM、N N受体，产生受体，产生M M、N N样作用样作用 1、M样作用样作用 小剂量静脉注射可致血管舒张小剂量静脉注射可致血管舒张(NO)、 血压血压下降下降 心脏：心率减慢心脏：心率减慢 非血管平滑肌：收缩非血管平滑肌：收缩 (支气管、胃肠道、眼支气管、胃肠道、眼) 腺体：分泌增加腺体：分泌增加(唾液腺、消化腺等唾液腺、消化腺等)大剂量大剂量产生全部胆碱能神经兴奋的作用，产生全部胆碱能神经兴奋的作用，在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。 胃肠道、膀胱：平滑肌收缩胃肠道、膀胱：平滑肌收缩 腺体：分泌增加

18、腺体：分泌增加 心肌：收缩力加强心肌：收缩力加强 小血管：收缩小血管：收缩 血压：升高血压：升高 骨骼肌：收缩骨骼肌：收缩2、N样作用样作用:醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)n 特点特点水解速度慢，作用时间较水解速度慢，作用时间较ACh长长对对M胆碱受体有相对选择性胆碱受体有相对选择性心血管系统作用明显心血管系统作用明显n 用途用途口腔黏膜干燥症口腔黏膜干燥症卡巴胆碱卡巴胆碱 (carbachol)n 特点特点不易被不易被AChE水解，作用时间长水解，作用时间长选择性差，对选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用胆碱受体均有激动作用对膀胱和肠道作用明显对膀胱和肠道作用明显n 用途用途

19、主要用于局部滴眼治疗青光眼主要用于局部滴眼治疗青光眼术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）【药理作用【药理作用】 选择性激动选择性激动M胆碱受体胆碱受体 1、眼、眼 缩瞳缩瞳: 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 二二 、M胆碱受体激动药胆碱受体激动药生物碱类生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱(匹鲁卡品，匹鲁卡品， Pilocarpine)(2)(2)降低眼内压：保持房水正常循环降低眼内压：保持房水正常循环(3)(3)调节痉挛调节痉挛 睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋, ,睫状

20、肌收缩睫状肌收缩, ,睫状肌向眼中心部睫状肌向眼中心部方向拉紧方向拉紧, ,悬韧带松弛悬韧带松弛, ,晶状体变凸晶状体变凸, ,屈光度增大屈光度增大, ,近近物清楚物清楚, ,远物模糊称调节痉挛。远物模糊称调节痉挛。前房角前房角角膜角膜虹膜虹膜巩膜巩膜静脉窦静脉窦睫状体睫状体2 2、腺体：分泌增加，汗腺和唾液腺明显。、腺体：分泌增加，汗腺和唾液腺明显。3 3、平滑肌：平滑肌：兴兴奋内脏平滑肌；胃肠、支气管奋内脏平滑肌；胃肠、支气管 平滑肌等。平滑肌等。4 4、心血管系统、心血管系统：心率减慢和血压的短暂下降心率减慢和血压的短暂下降。5 5、中枢神经系统：小剂量静注引起猫皮层醒、中枢神经系统：小

21、剂量静注引起猫皮层醒 觉及激活。觉及激活。1.1.治疗青光眼治疗青光眼 闭角型（闭角型（ 眼前房狭窄）睫状肌收缩，扩大眼前眼前房狭窄）睫状肌收缩，扩大眼前 房角间隙，使房水回流上升）房角间隙，使房水回流上升） 开角型开角型 （静脉窦变性、硬化）（静脉窦变性、硬化） 扩张巩膜静脉窦固扩张巩膜静脉窦固用于血管、收缩睫状肌，使房水回流上升用于血管、收缩睫状肌，使房水回流上升2.2.虹膜虹膜睫状体睫状体炎炎与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。3.3.治疗阿托品中毒治疗阿托品中毒 竞争性对抗阿托品中毒时出现的竞争性对抗阿托品中毒时出现的M M受体阻断作用受

22、体阻断作用【临床应用】【临床应用】 * 毒蕈碱毒蕈碱 (muscarine)n 经典经典M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药n 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分n 毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等血压下降和休克等治疗：每隔治疗：每隔30 min30 min，肌内注射，肌内注射1 12 mg2 mg阿托品阿托品烟碱烟碱(nicotine, 尼古丁尼古丁)(1) 试述毛果芸香碱的药

23、理作用和临床应用？试述毛果芸香碱的药理作用和临床应用？ (2) 用受体效应解释毛果芸香碱对眼的影响。用受体效应解释毛果芸香碱对眼的影响。 (3) 乙酰胆碱的样作用有哪些？乙酰胆碱的样作用有哪些？复 习复 习 思 考 题思 考 题胆碱酯酶胆碱酯酶 第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药AChACh与与AChEAChE结合，形成复结合，形成复合物；合物；AChACh的酯键的酯键断裂，乙酰基断裂，乙酰基转移到转移到AChEAChE的的丝氨酸羟基上，丝氨酸羟基上，生成乙酰化生成乙酰化AChEAChE；乙酰化乙酰化AChEAChE迅速水解，分迅速水解，分离出乙酸，并离出乙

24、酸，并使使AChEAChE游离，游离，复活。复活。【作用机制【作用机制】 与胆碱酯酶结合牢固、水解较慢，使酶失去活性，在相应部与胆碱酯酶结合牢固、水解较慢，使酶失去活性，在相应部位出现位出现AchAch堆积。堆积。 新斯的明新斯的明+AchE+AchE 复合物复合物 二甲氨基甲酰化二甲氨基甲酰化 胆碱酯酶胆碱酯酶 二甲氨基甲酸二甲氨基甲酸+ AchE+ AchE【药物分类药物分类】 v易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 v难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类水解水解极慢！极慢！二、二、 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆

25、性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药【药理作用【药理作用】缩瞳、调节痉挛、降低眼内压缩瞳、调节痉挛、降低眼内压胃收缩胃收缩 ，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动 ， 张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出，肠内容排出 抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用，直接兴奋作用 可可逆转逆转由由竞争性神经肌肉阻滞药竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹但不能拮抗由除极化型肌松

26、药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药增加腺体分泌（增加腺体分泌（高剂量高剂量，基础分泌率，基础分泌率 ）收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹心血管系统心血管系统负性频率、负性传导、负性负性频率、负性传导、负性肌力作用，肌力作用， 心排出量下降心排出量下降易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药【临床应用临床应用】竞争性神经肌肉阻滞药中

27、毒竞争性神经肌肉阻滞药中毒易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药【药理作用【药理作用】 1、对骨骼肌的兴奋作用最强、对骨骼肌的兴奋作用最强 通过抑制胆碱酯酶活性，发挥通过抑制胆碱酯酶活性，发挥Ach作用作用 直接兴奋骨骼肌运动终板上的直接兴奋骨骼肌运动终板上的NM受体受体 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach 2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,能能 促进胃酸分泌促进胃酸分泌 3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱（一）常用易逆性抗胆碱酯酶药（一）常用易逆性抗胆碱酯酶药1 1、重症肌无力、重症肌无力 患者血

28、清中存在有抗患者血清中存在有抗AchAch的抗体，可与的抗体，可与AchAch结合，抑制结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。呼吸困难。 2 2、术后腹气胀、尿潴留、术后腹气胀、尿潴留 3 3、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速 4 4、非除极化型、非除极化型（竞争性）（竞争性）肌松药和阿托品中毒的解救。肌松药和阿托品中毒的解救。 5 5、青光眼、青光眼、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病【临床应临床应

29、用用】【不良反应【不良反应】 副作用小：副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等胆碱能危象胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。心动过缓、肌震颤和无力。【禁忌【禁忌证证】 机械性肠梗阻、机械性肠梗阻、 尿路梗塞、支气管哮喘者尿路梗塞、支气管哮喘者依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短显效快，维持时间短 515 min，故不作为治，故不作为治疗

30、用药。疗用药。诊断重症肌无力诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量28安贝氯铵安贝氯铵 （ Ambenonium chloride ，酶抑宁酶抑宁）双季铵类化合物双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 v本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱（叔铵类）（叔铵类）v水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱v刺激性

31、大。刺激性大。【作用机制作用机制】 抑制抑制AchEAchE，使，使AchAch增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的M M受体，受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。【药理作用药理作用】 眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久。眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久。 吸收作用：在外周可产生完全类似吸收作用：在外周可产生完全类似AchAch的的M M、N N样作用。样作用。v胃肠道、支气管平滑肌：兴奋胃肠道、支气管平滑肌：兴奋v腺体分泌：增加腺体分泌：增加v心血管系统：心率先快后慢，血压

32、先降后升心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升 v骨骼肌：引起肌束颤动骨骼肌：引起肌束颤动v中枢：先兴奋后抑制中枢：先兴奋后抑制【临床应用【临床应用】 青光眼：青光眼：单独或与毛果芸香碱合用单独或与毛果芸香碱合用 抗胆碱药中毒：抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障，治疗具有中枢抗胆碱作用可通过血脑屏障，治疗具有中枢抗胆碱作用药物中毒。如三环类抗抑郁药，和吩噻嗪类药物药物中毒。如三环类抗抑郁药，和吩噻嗪类药物毒扁豆碱毒扁豆碱 特点：特点：1 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2 2、作用快、强、持久，可维持、作用快、强、持久，可维持1 12 2天。天。3 3、局部

33、刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩, ,引起头痛，引起头痛， 长期用药，病人不易耐受。长期用药，病人不易耐受。 4 4、易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。、易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5 5、本品对、本品对M M、N N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反 应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。毒扁豆碱毒扁豆碱 抗抗AchE作用快、持久，滴眼后作用快、持久，滴眼后1560 min使瞳使瞳孔缩小，孔缩小，24h眼内压降低达高

34、峰，可持续眼内压降低达高峰，可持续1周或周或9天天以上。以上。主要用于青光眼治疗主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。青光眼及其它药治疗无效者。 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制 有机磷酸酯类：有机磷酸酯类：农业杀虫剂农业杀虫剂 战争毒气战争毒气 中毒机制中毒机制: :有机磷有机磷+AchE+AchE 酶失活酶失活 Ach Ach 中毒症状中毒症状. .中毒数中毒数h.h.酶酶“老化老化”, ,难复活难复活. .一旦中毒一旦中毒, ,迅速抢救迅速抢救. n中毒表现中毒表现轻度中毒轻度中毒以以M样作用为主样作用为主中度中毒中度中毒可以同时出现

35、可以同时出现M样和样和N样样作用作用严重中毒严重中毒除除M样和样和N样作用以外，还有严重的样作用以外，还有严重的中中枢神经系统症状枢神经系统症状* 【中毒表现】【中毒表现】* 【中毒表现】【中毒表现】n解救原则（急性中毒）解救原则（急性中毒）n慢性中毒慢性中毒三、胆碱酯酶复活剂三、胆碱酯酶复活剂n碘解磷定（碘解磷定（PAM-CL） 磷酰化磷酰化PAM（1）+磷酰化磷酰化AChE AchE（复活）（复活） （2）PAM+游离有机磷游离有机磷磷酰化磷酰化PAM（无（无毒随尿排泄）。毒随尿排泄）。n对硫磷、内吸磷、马拉硫磷对硫磷、内吸磷、马拉硫磷效果好。效果好。n敌敌畏、敌百虫敌敌畏、敌百虫效果稍差

36、。效果稍差。n乐果乐果无效（形成不可逆磷酰化无效（形成不可逆磷酰化AchE；乳剂含；乳剂含苯）。苯）。n应尽早使用，中毒应尽早使用，中毒72h，AchE已老化，无效。已老化，无效。 一般剂量，不良反应少；一般剂量，不良反应少； 2 g 或静滴，或静滴，N-M阻滞和抑制阻滞和抑制AChE，眩晕、视力模，眩晕、视力模糊、复视、头痛、呕吐、糊、复视、头痛、呕吐、HR加快等。加快等。n可可i.m. 、i.v. 给药方便，不良反应低，已取代碘给药方便，不良反应低，已取代碘解磷定。解磷定。n治疗效果治疗效果 单用阿托品：提高致死量单用阿托品：提高致死量24倍倍 单用解磷定：提高致死量单用解磷定：提高致死量

37、2倍倍 两药合用两药合用 ：提高致死量：提高致死量128倍倍解毒应用原则：联合、尽早、足量、重复解毒应用原则：联合、尽早、足量、重复n单用阿托品能否消除有机磷中毒肌单用阿托品能否消除有机磷中毒肌震颤症状？应采用何治疗方案？为震颤症状？应采用何治疗方案？为什么什么?第八章第八章 胆碱受体阻断药（胆碱受体阻断药（）M-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药（一）阿托品类生物碱（一）阿托品类生物碱曼陀罗曼陀罗n阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱 均能从植物颠茄、曼陀罗、均能从植物颠茄、曼陀罗、 洋金花等中提取。洋金花等中提取。n阿托品为莨菪生物碱的消旋品，东阿托品为莨菪生物碱的消旋品，东莨菪

38、碱为其左旋品。莨菪碱为其左旋品。阿托品（阿托品（atropine）治疗量阻断外周治疗量阻断外周M受体，竞争性拮抗受体，竞争性拮抗Ach对对M受体的激动作用，大剂量也可阻断神经节受体的激动作用，大剂量也可阻断神经节N1受体。受体。【药理作用与临床应用【药理作用与临床应用】1.抑制腺体分泌抑制腺体分泌：尤对唾液腺、汗腺最明显，其次为泪腺、呼吸道腺体，但对胃液分泌作用较弱。2.眼：扩瞳、升高眼内压和调节麻痹眼：扩瞳、升高眼内压和调节麻痹：与毛果芸香碱相反n2.眼n(1)扩瞳(2)(2)眼内压升高眼内压升高( (3)3)调节麻痹调节麻痹 睫状肌睫状肌M M受体阻断受体阻断, ,睫状肌松弛而退向外缘睫状

39、肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧悬韧带拉紧, ,晶状体变扁平晶状体变扁平, ,屈光度减低屈光度减低, ,近物近物模糊模糊, ,远物清楚称调节麻痹。远物清楚称调节麻痹。阿托品（阿托品（atropine）【药理作用与临床应用【药理作用与临床应用】3.解除内脏平滑肌痉挛解除内脏平滑肌痉挛：对过度活动或痉：对过度活动或痉挛的平滑肌松弛作用更显著。对胃肠平挛的平滑肌松弛作用更显著。对胃肠平滑肌、尿道平滑肌（滑肌、尿道平滑肌（M M2 2）和膀胱逼尿肌）和膀胱逼尿肌（M M3 3）均有抑制作用，但对胆道、子宫）均有抑制作用，但对胆道、子宫平滑肌较弱；对胃肠括约肌不稳定。平滑肌较弱；对胃肠括约肌不稳定。4.4.心

40、血管系统：心血管系统： (1)(1)心率增加和传导加速：心率增加和传导加速： 阻断阻断 M M受体，解除迷走神经对心脏的抑制受体，解除迷走神经对心脏的抑制. . 迷走神经张力高的青年迷走神经张力高的青年, ,心率加快作用显著心率加快作用显著. . ( (2)2)扩张血管，改善微循环：治疗量对血管和血扩张血管，改善微循环：治疗量对血管和血压无明显影响，大剂量解除小血管痉挛，可能与代压无明显影响，大剂量解除小血管痉挛，可能与代偿性散热反应和直接扩张血管有关偿性散热反应和直接扩张血管有关. .5.5.中枢神经系统：中枢神经系统： 较大剂量（较大剂量（1 12mg)2mg)可轻度兴奋延脑和大脑。可轻度

41、兴奋延脑和大脑。 中毒剂量（中毒剂量（10mg),10mg),由兴奋转入抑制（昏迷等由兴奋转入抑制（昏迷等 临床应用临床应用 1.1.抑制腺体分泌抑制腺体分泌 (1)(1)用于全身麻醉给药用于全身麻醉给药 (2)(2)用于严重的盗汗及流涎症用于严重的盗汗及流涎症2.2.眼科眼科 (1)(1)虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 (2)(2)验光配眼镜验光配眼镜 (3)(3)眼底检查眼底检查3.3.解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛4.4.心动过缓及房室传阻滞心动过缓及房室传阻滞5.5.抗休克抗休克6.6.解除有机磷酸酯中毒解除有机磷酸酯中毒眼眼腺腺 体体扩瞳、升高眼内压、调节麻痹扩瞳、升高眼内压、调节麻痹抑制腺

42、体分泌汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺泪腺泪腺支气管腺支气管腺胃腺胃腺平滑肌平滑肌松弛松弛平滑肌的平滑肌的作用作用胃肠道胃肠道膀胱膀胱胆道和输尿管胆道和输尿管支气管支气管子宫子宫心血管系统心血管系统解除迷走解除迷走N 张力增高所致张力增高所致HR减慢、传导减慢、传导减慢，使减慢，使HR增加、传导加快增加、传导加快。大剂量扩张血管（与大剂量扩张血管（与M-R 无关）。无关）。中枢神经系统中枢神经系统治疗量：兴奋延髓及其高级中枢治疗量：兴奋延髓及其高级中枢迷走神经兴奋迷走神经兴奋较大量：轻度兴奋延髓和大脑较大量：轻度兴奋延髓和大脑中毒量：可见中枢中毒表现，中毒量：可见中枢中毒表现，严重时有惊厥、严重时有惊

43、厥、昏迷等，可见昏迷等，可见兴奋转为抑制兴奋转为抑制多，易中毒多，易中毒。 青光眼青光眼、者禁用者禁用视力模糊(视近物)、瞳孔扩大口干、乏汗(体温升高)、眼干、呼吸道干燥等一般较轻微一般较轻微( (排尿困难排尿困难, ,肠蠕动减少肠蠕动减少) )HR增加增加, ,传导加快传导加快, ,皮肤潮红皮肤潮红, ,头痛、头痛、脉细速脉细速, ,等等说话和吞咽困难，运动失调，说话和吞咽困难，运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄，昏迷，不安，激动，幻觉，谵妄，昏迷，甚至死亡。甚至死亡。CNS症状症状对症治疗对症治疗镇静药、抗惊厥药镇静药、抗惊厥药（安定或巴比妥类）（安定或巴比妥类）外周症状外周症状拟胆碱药拟胆

44、碱药毛果芸香碱、新斯毛果芸香碱、新斯的明、毒扁豆碱的明、毒扁豆碱呼吸抑制呼吸抑制对症治疗对症治疗吸氧、人工呼吸吸氧、人工呼吸主要为对症治疗。如：口服中毒者应立即洗胃、导泻。主要为对症治疗。如：口服中毒者应立即洗胃、导泻。禁用：禁用：青光眼、前列腺肥大者、感染青光眼、前列腺肥大者、感染 性休克心率过速或高热者。性休克心率过速或高热者。慎用：慎用：老年患者老年患者( (可能诱发或加重排尿可能诱发或加重排尿 困难困难) )扩瞳、升高眼内压、调节麻痹扩瞳、升高眼内压、调节麻痹抑制抑制腺体腺体分泌分泌 松弛松弛平滑肌的平滑肌的作用作用HR增加、传导加快增加、传导加快。大剂量扩张血管大剂量扩张血管兴奋延髓

45、及其高级中枢兴奋延髓及其高级中枢中毒量可见兴奋转为抑制中毒量可见兴奋转为抑制眼底检查、验光配镜、虹膜睫状体炎眼底检查、验光配镜、虹膜睫状体炎全身麻醉前给药，盗汗和流涎全身麻醉前给药，盗汗和流涎肠痉挛，膀胱刺激征，内脏绞痛肠痉挛，膀胱刺激征，内脏绞痛心动过缓和传导阻滞心动过缓和传导阻滞感染中毒性休克感染中毒性休克有机磷中毒呼吸抑制作用的解救有机磷中毒呼吸抑制作用的解救解救治疗有机磷农药中毒解救治疗有机磷农药中毒小小 结结扩瞳、升高眼内压、调节麻痹扩瞳、升高眼内压、调节麻痹抑制腺体分泌松弛松弛平滑肌的平滑肌的作用作用HR增加、传导加快增加、传导加快。大剂量扩张血管大剂量扩张血管兴奋延髓及其高级中枢

46、兴奋延髓及其高级中枢中毒量可见兴奋转为抑制中毒量可见兴奋转为抑制眼底检查、验光配镜、虹膜睫状体炎眼底检查、验光配镜、虹膜睫状体炎全身麻醉前给药，盗汗和流涎全身麻醉前给药，盗汗和流涎肠痉挛，膀胱刺激征，内脏绞痛肠痉挛，膀胱刺激征，内脏绞痛心动过缓和传导阻滞心动过缓和传导阻滞感染中毒性休克感染中毒性休克有机磷中毒呼吸抑制作用的解救有机磷中毒呼吸抑制作用的解救解救治疗有机磷农药中毒解救治疗有机磷农药中毒视力模糊(视近物)、瞳孔扩大口干、乏汗(体温升高)、眼干、呼吸道干燥等一般较轻微一般较轻微( (排尿困难排尿困难, ,肠蠕动减少肠蠕动减少) )HR增加增加, ,传导加快传导加快, ,皮肤潮红皮肤潮红

47、, ,头痛、头痛、脉细速脉细速, ,等等说话和吞咽困难，运动失调，说话和吞咽困难，运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄，昏迷，不安，激动，幻觉，谵妄，昏迷，甚至死亡。甚至死亡。小小 结结山莨菪碱山莨菪碱n为我国学者从唐古特莨菪植物中提取的生物碱，为我国学者从唐古特莨菪植物中提取的生物碱，人工合成品称人工合成品称654-2654-2。其特点：基本作用与阿托。其特点：基本作用与阿托品相似但较弱，能选择性作用于痉挛的血管平滑品相似但较弱，能选择性作用于痉挛的血管平滑肌，起到解痉作用。常用于内脏平滑肌绞痛和感肌，起到解痉作用。常用于内脏平滑肌绞痛和感染性休克。染性休克。东莨菪碱东莨菪碱特点：特点：1.1.

48、抑制中枢作用较强。抑制中枢作用较强。2.2.抑制腺体分泌作用较阿托品强。抑制腺体分泌作用较阿托品强。3.3.常用于麻醉前给药、晕动病和帕金森病的治疗。常用于麻醉前给药、晕动病和帕金森病的治疗。 阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，力求合成可用于不同目的的代用品。构，力求合成可用于不同目的的代用品。第二节第二节 颠茄生物碱的合成、半合成代用品颠茄生物碱的合成、半合成代用品 后马托品后马托品 homatropine； 托吡卡胺托吡卡胺 tropicamide 特点

49、：特点： 1. 扩瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短，扩瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短，临临床上主要用于一般的眼科检查。床上主要用于一般的眼科检查。 2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全，调节麻痹出现快但不如阿托品完全，所以所以儿童验光需用儿童验光需用Atropine 。药物浓度（） 扩瞳作用 调节麻痹作用高峰（min） 消退（天） 高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.0304071013712氢溴酸后马1.02.04060120.5112托品托吡卡胺0.51.020400.250.590，首关消除率，首关消除率6070，生物利用度仅为，生物利用度仅为30。 12h血药浓度达峰值，但个体差异大达

50、血药浓度达峰值，但个体差异大达25倍，倍，临床临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。n90%与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合。易于通过血脑屏障和胎盘屏障，也易于通过血脑屏障和胎盘屏障，也可分泌于乳汁中。可分泌于乳汁中。n大部分经肝脏而被代谢，代谢物大部分经肝脏而被代谢，代谢物4-羟普萘洛尔羟普萘洛尔仍有活性。仍有活性。n其代谢产物其代谢产物90以上经肾排泄。以上经肾排泄。t1/2较短，正常人为较短，正常人为23h，长期用药者可达长期用药者可达36 h，肝功能受损者可达，肝功能受损者可达30h以上。以上。一、非选择性一、非选择性 受体阻断药受体阻断药1、心律失常、心律失常 窦性心动过速、室上性心动过速、窦性心动过速、室上性心动过速、 心房扑动、心心房扑动、心房颤动、室性早搏、室性心动过速房颤动、室性早搏、室性心动过速药药物引起的等物引起的等 2、 心肌梗死心肌梗死 可减少心律失常的发生，使心肌缺氧减轻而梗死可减少心律失常的发生，使心肌缺氧减轻而梗死范围缩小，从而降低死亡率。范