肺真菌病进展何礼贤[1]

1、 何何 礼礼 贤贤 国际新指南国际新指南 关于诊断的几个问题关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上的争议的争议 其他肺真菌病简介其他肺真菌病简介 Pauw BD,Waesh TJ,Donnelly JP,et al.Revised difinitions of invasive fungal disease from EDRTC/MSG.CID 2008,46:1813-21 Walsh TS,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis: Clinical practice gui

2、delines of the IDSA. CID 2008,46:327-60 日本深部真菌病指南制订委员会日本深部真菌病指南制订委员会.深部真菌病诊断和治疗深部真菌病诊断和治疗指南指南 2007.协和企画协和企画 Defining Opportunistic Invasive Fungal Infections in Immunocompromised Patients with Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplants: An International ConsensusS.Ascioglu,J.H.Rex,B.de Pauw,et a

3、l.European Organization for Research and Treatment or Cancer/Invasive Fungal Infection Cooperative Group.Brussels and National Institute of Allergy and Infections Diseases Mycoses Study Group,National Institutes of Health,Bethesda,MarylandCID 2002，34：7-141 原为临床原为临床(药物药物)和流行病学研究而制订和流行病学研究而制订 问题问题 广泛用

4、于临床诊断广泛用于临床诊断 用于非肿瘤或化疗病人用于非肿瘤或化疗病人 缺陷缺陷 无地方性霉菌病如镰刀霉病的标准无地方性霉菌病如镰刀霉病的标准 宿主因素不清宿主因素不清 未包括抗原未包括抗原 无无PCR内容内容 Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Aller

5、gy and Infectious Disease Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group确诊确诊proven拟诊拟诊probable疑诊疑诊possible确诊确诊proven拟诊拟诊probable疑诊疑诊possible目前目前将来将来组织、细胞学、血培养阳性组织、细胞学、血培养阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性确诊确诊proven 与与2002版相比版相比 定义不变定义不变宿主因素宿主因素临床特征临床特征真菌学真菌学拟诊拟诊Probable 与与2002版相比版相比 定义不变定义不变宿主因素宿主因素临床特征临床

6、特征无（无（2002，或真菌学）或真菌学）疑诊疑诊Possible宿主因素宿主因素不确定不确定Not classified 2001版版 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 1周糖皮质激素治疗周糖皮质激素治疗 广谱抗生素治疗无效广谱抗生素治疗无效 T38 ，粒缺，粒缺10d，免疫抑制剂，既往，免疫抑制剂，既往真菌感染史，真菌感染史，AIDS GVHD 2007版版 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 3周糖皮质激素治疗周糖皮质激素治疗 异体异体HSCT 接受其他接受其他T细胞免疫抑制细胞免疫抑制剂治疗剂治疗 遗传性免疫缺陷病遗传性免疫缺陷病2001版版主要标准主要标准新的肺部浸润伴有下列新的肺部浸润伴有下

7、列CT征象（征象（1项）项）1.晕轮征晕轮征2.空气半月征空气半月征3.浸润灶中空洞浸润灶中空洞次要标准（次要标准（2项）项）1.咳嗽、胸痛、咳血、气急咳嗽、胸痛、咳血、气急2.胸膜炎胸膜炎3.不符合主要标准的新的肺不符合主要标准的新的肺部浸润部浸润2007版版不分主要和次要不分主要和次要1.肺部肺部CT出现特征性改变：出现特征性改变：1. 明显可见的结节伴或不伴晕明显可见的结节伴或不伴晕轮征轮征2. 楔形浸润楔形浸润3. 空气半月征空气半月征4. 空腔空腔2.新出现的肺部非特异性局部浸润，新出现的肺部非特异性局部浸润，伴下列之一伴下列之一1. 胸膜摩擦音胸膜摩擦音2. 胸膜性胸痛胸膜性胸痛3

8、. 咯血咯血 取代取代2000年指南。曲霉菌年指南。曲霉菌3种主要类型、侵袭型、慢性种主要类型、侵袭型、慢性（和寄生）型、过敏型（和寄生）型、过敏型 认为认为EDRT/MSG关于侵袭型曲霉病的分级诊断界定反映关于侵袭型曲霉病的分级诊断界定反映了对扩大的免疫低下患者侵袭型曲霉病理解的增加。虽然了对扩大的免疫低下患者侵袭型曲霉病理解的增加。虽然该界定为了临床（药物）和该界定为了临床（药物）和/或流行病学研究而制订，但或流行病学研究而制订，但它也为治疗提供了一种参考标准它也为治疗提供了一种参考标准 关于诊断方法有所介绍，缺少新内容。抗丝状真菌的药敏关于诊断方法有所介绍，缺少新内容。抗丝状真菌的药敏判

9、读折点仍未确定，但判读折点仍未确定，但CLSI新提供了可重复的测试技术新提供了可重复的测试技术类型类型治疗治疗评述评述首选首选另换另换侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉病病VCZ(6mg/kg iv q12h1d,随后随后4mg/kg iv q12h;口口服剂量服剂量200mg q12h)L-AMB(35mg/kg*d iv), ABLB(5mg/kg*d iv),CPF(70mg/d IV,以后以后50mg/d iv)MCF(100150mg iv,?)PCZ(200mg qid,以后以后400mg bid po)ITCZ（剂量取决于剂型）（剂量取决于剂型）缺少临床资料，初始缺少临床资料，初始联合治疗

10、不常规推荐；联合治疗不常规推荐；增加或转换另一类型增加或转换另一类型药在具体病人补救治药在具体病人补救治疗时可以考虑疗时可以考虑类型类型治疗治疗评述评述首选首选另换另换慢性坏死性肺慢性坏死性肺曲霉病曲霉病(亚急性亚急性侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉病病)类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程，因为需要很长疗程，在经过一段时间的静在经过一段时间的静脉给药后，应考虑转脉给药后，应考虑转换为口服三唑类药物换为口服三唑类药物如伏立康唑、伊曲康如伏立康唑、伊曲康唑唑过敏性气管肺过敏性气管肺曲霉病曲霉病ICZVCZ(200mg q12h po)或或PCZ(400mg bid po)激素是治疗的

11、基石，激素是治疗的基石，ICZ具有减少激素剂具有减少激素剂量的作用量的作用 动物模型研究动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量治疗曲霉病呈现剂量-效应关效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加发生率增加 卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（疗效高（50%对对23%），药物相关肾、肝毒性发），药物相关肾、肝毒性发生率生率250g/ml时有更好的治时有更好的治疗效果，但浓度疗效果，但浓度-疗效关系的支持

12、证据有限疗效关系的支持证据有限由各专业由各专业35位专家组成的委员会制订。分位专家组成的委员会制订。分3章章1.诊断和治疗流程图（包括诊断和治疗流程图（包括11个领域）个领域）2.流行病学、诊断和治疗策略流行病学、诊断和治疗策略3.流程图的解说流程图的解说l接受分级诊断策略接受分级诊断策略l考虑到医疗保险和医疗规范的约束考虑到医疗保险和医疗规范的约束A高危患者高危患者l持续的嗜中性粒细胞减少（嗜中持续的嗜中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞性粒细胞500/mm3，10天以上）天以上）l同种造血干细胞移植同种造血干细胞移植l近近90天内应用过环孢素等细胞性天内应用过环孢素等细胞性免疫抑制剂免疫抑制剂l应

13、用过应用过3周以上糖皮质激素（强的周以上糖皮质激素（强的松龙松龙0.3mg/kg/d以上）以上）l中心静脉导管留置（中心静脉导管留置（）预防性用药预防性用药（造血干细胞移植以及高危（造血干细胞移植以及高危患者）患者）lFLCZ*1 100400mg po qd AlITCZ 口服液或胶囊口服液或胶囊200mg po qd AlMCFG*2 50mg vgtt qd A*1 在欧美国家，造血干细胞移植患者在欧美国家，造血干细胞移植患者预防用药推荐为预防用药推荐为400mg/d*2 在日本，造血干细胞移植患者预防在日本，造血干细胞移植患者预防用药属于保险支付范围用药属于保险支付范围B. 出现以下情

14、况疑诊出现以下情况疑诊临床症状：临床症状：l发热、皮疹发热、皮疹34以上，应用以上，应用广谱抗菌药物无效（广谱抗菌药物无效（）l嗜中性粒细胞恢复时出现嗜中性粒细胞恢复时出现右季肋部疼痛（右季肋部疼痛（）一般检查一般检查 CRP（、）、）、AI-P（）经验治疗经验治疗（选择与预防性用药不同的剂型）（选择与预防性用药不同的剂型）lMCFG 100150mg vgtt qd AlF-FLCZ/FLCZ 200400mg vgtt qd（负荷（负荷剂量：剂量：400800mg vgtt qd2天）、（除外吡天）、（除外吡咯类药物预防、嗜中性粒细胞减少重症患者）咯类药物预防、嗜中性粒细胞减少重症患者）#

15、AlVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次）次）vgtt bid 用于重症者，用于重症者，AlL-AMB 2.5mg/kg vgtt qd AlITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ AlAMPH-B 0.50.7mg/kg vgtt qd A疑 似疑 似病例病例l 嗜中性粒细胞减少患者发热疑诊真菌感染保险支付的预嗜中性粒细胞减少患者发热疑诊真菌感染保险支付的预防用药仅限于防用药仅限于L-AMB和和ITCZ针剂针剂# F-FLCZ可静脉注射，可静脉注射，FLCZ只可静脉滴注只可静脉滴

16、注 用用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考虑改为口服给药虑改为口服给药$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页确 诊确 诊病例病例临 床临 床诊断诊断C. 进一步检查进一步检查辅助检查：辅助检查：眼底检查眼底检查：眼部感染（眼部感染（）影像学检查影像学检查：腹部腹部CT、MRI、超声显、超声显示肝脾脓肿（小型、末梢性、牛眼征）示肝脾脓肿（小型、末梢性、牛眼征）（）血清学血清学：-D-葡聚糖葡聚糖分子生物学分子生物学：念珠菌念珠菌DNA确诊检查：确诊检查：真菌学检查真菌学检查：血培养（血培养（）、肝

17、穿刺）、肝穿刺液培养（液培养（）组织病理学检查组织病理学检查：肝组织活检（肝组织活检（）目标治疗目标治疗*首选首选lMCFG 100150mg vgtt qd AlF-FLCZ/FLCZ 400mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量： 800mg vgtt qd2天）、（除外吡咯类药物预防、天）、（除外吡咯类药物预防、C. glabrata和和C. krusei感染、嗜中性粒细胞减少重症患者）感染、嗜中性粒细胞减少重症患者）#AlAMPH-B 0.71.0mg/kg vgtt qd （除外（除外C. lusitaniae感染）感染）A备选备选lL-AMB 2.5mg/kg vgtt qd

18、BlVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次）次）vgtt bid BlITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ B*对于念珠菌血症患者尽可能拔除静脉导管（对于念珠菌血症患者尽可能拔除静脉导管（B）*疗程疗程 血培养阴性、症状体征消失后血培养阴性、症状体征消失后2周周A病变消失并稳定病变消失并稳定* 嗜中性粒细胞减少患者在分离到酵母样真菌但不能除嗜中性粒细胞减少患者在分离到酵母样真菌但不能除外外torikosuporon时，在明确菌种前考虑应用时，在明确菌种前考虑应用VRCZC# F-F

19、LCZ可静脉注射，可静脉注射，FLCZ只可静脉滴注只可静脉滴注 用用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一周者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考虑改为口服给药后可考虑改为口服给药$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页A高危患者高危患者l持续的嗜中性粒细胞减少持续的嗜中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞（嗜中性粒细胞500/mm3，10天以上）天以上）l同种造血干细胞移植同种造血干细胞移植l近近90天内应用过环孢素等细天内应用过环孢素等细胞性免疫抑制剂胞性免疫抑制剂l应用过应用过3周以上糖皮质激素周以上糖皮质激素（强的松龙（强的松龙0.3mg/kg/d

20、以上）以上）l合并移植物抗宿主病合并移植物抗宿主病（GVHD）l设施和建筑工地等环境因素设施和建筑工地等环境因素l有巨细胞病毒感染病灶（同有巨细胞病毒感染病灶（同种造血干细胞移植患者）种造血干细胞移植患者） 在日本，仅有在日本，仅有MCFG属于造血干属于造血干细胞移植患者预防用药保险支付范围细胞移植患者预防用药保险支付范围& 保险支付范围之外保险支付范围之外预防性用药预防性用药（造血干细胞移（造血干细胞移植以及高危患者）植以及高危患者）lI T C Z 口 服 液口 服 液& 或 胶 囊或 胶 囊200mg po qd AlMCFG 50mg vgtt qd A疑似疑似病例病例

21、B. 出现以下情况疑诊出现以下情况疑诊临床症状：临床症状：l发热、皮疹发热、皮疹34以上，应用广以上，应用广谱抗菌药物无效谱抗菌药物无效l咳嗽、胸痛、咯血、痰血、呼咳嗽、胸痛、咯血、痰血、呼吸困难、胸膜摩擦音（吸困难、胸膜摩擦音（）l流涕、鼻塞、鼻衄、眼眶周围流涕、鼻塞、鼻衄、眼眶周围和上颚骨肿胀和疼痛（和上颚骨肿胀和疼痛（）l抽搐、偏瘫、头痛、意识障碍抽搐、偏瘫、头痛、意识障碍（）一般检查一般检查 CRP（、）经验治疗经验治疗（选择与预防性用药不同的剂型）（选择与预防性用药不同的剂型）lL-AMB 2.5mg/kg vgtt qd AlMCFG 150300mg vgtt qd AlITCZ

22、 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ AlVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次）次）vgtt bid BlAMPH-B 0.71.0mg/kg vgtt qd Al存在肺部症状，并且影像学和半乳糖甘露存在肺部症状，并且影像学和半乳糖甘露聚糖抗原阳性时，可考虑首选聚糖抗原阳性时，可考虑首选VRCZ Al有肺部和副鼻窦症状，然而半乳糖甘露聚有肺部和副鼻窦症状，然而半乳糖甘露聚糖抗原糖抗原/-D-葡聚糖阴性时，在排除接合菌葡聚糖阴性时，在排除接合菌感染前考虑给予感染前考虑给予AMPH-BBl有

23、中枢神经系统症状时，考虑到经脑脊液有中枢神经系统症状时，考虑到经脑脊液移行而给予移行而给予VRCZ A$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页 用用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考虑改为口服给药周后可考虑改为口服给药确 诊确 诊病例病例临 床临 床诊断诊断C. 进一步检查进一步检查辅助检查：辅助检查：影像学检查影像学检查：l胸片示楔形等浸润影胸片示楔形等浸润影l胸部胸部CT见边缘清晰的结节（见边缘清晰的结节（晕轮征）、新晕轮征）、新月征、伴有空洞的浸润影和楔形影（月征、伴有空洞的浸润影和楔形影（）l头颅

24、头颅CT见副鼻窦壁和颅底破坏（见副鼻窦壁和颅底破坏（）lMRI和和CT提示脑脊髓膜炎、脑脓肿脑梗死提示脑脊髓膜炎、脑脓肿脑梗死（）血清学血清学：l半乳糖甘露聚糖抗原（半乳糖甘露聚糖抗原（ELISA）*1*1 BALF、胸水、脑脊液中半乳糖甘露聚糖抗原、胸水、脑脊液中半乳糖甘露聚糖抗原阳性有诊断意义阳性有诊断意义l-D-葡聚糖葡聚糖分子生物学分子生物学：曲霉曲霉DNA确诊检查：确诊检查：真菌学检查真菌学检查：胸水、脑脊液、血培养胸水、脑脊液、血培养*2痰、痰、BALF、副鼻窦吸引物的镜检和培养结果、副鼻窦吸引物的镜检和培养结果要结合影像学和临床症状进行判断。高危患者要结合影像学和临床症状进行判断

25、。高危患者的痰和的痰和BALF中检出曲霉也有重要价值。中检出曲霉也有重要价值。组织病理学检查组织病理学检查：肺、鼻窦、脑组织活检肺、鼻窦、脑组织活检*2 血培养的阳性率很低血培养的阳性率很低目标治疗目标治疗*首选首选lVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第次（负荷剂量：第一天一天6.0mg/kg/次）次）vgtt bid A备选备选lL-AMB 2.55.0mg/kg vgtt qd AlAMPH-B 1.01.5mg/kg vgtt qd AlMCFG 150300mg vgtt qd BlITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天

26、）$ B注：重症患者可考虑联用注：重症患者可考虑联用VRCZ或或AMPH-B和和MCFGB 用用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考虑改为口服给药周后可考虑改为口服给药$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页A高危患者高危患者l陈旧性肺结核陈旧性肺结核l支气管扩张症支气管扩张症l肺纤维化肺纤维化l胸部术后胸部术后l慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病l预防性用药预防性用药呼吸内科一般不进行预防性呼吸内科一般不进行预防性抗真菌治疗抗真菌治疗确 诊确 诊病例病例临床临床诊断诊断C. 进一步检查进一步检查真菌学检查真

27、菌学检查：痰培养（：痰培养（1次以上）、次以上）、BALF曲霉阳性曲霉阳性组织病理学检查组织病理学检查：BALF镜检见菌镜检见菌丝、丝、TBLB等组织活检等组织活检l经验治疗经验治疗呼吸内科一般不进行经验性抗真菌治疗呼吸内科一般不进行经验性抗真菌治疗目标治疗目标治疗*首选首选l以根治为目的的手术治疗以根治为目的的手术治疗备选备选lVRCZ 200mg/次（负荷剂量：第次（负荷剂量：第一天一天300mg/次）次）po bid ClITCZ口服液口服液$或胶囊或胶囊200mg po qd C 根据体重调整剂量（参见第根据体重调整剂量（参见第58页）页）$ 不属于保险支付范围不属于保险支付范围曲霉球

28、曲霉球曲霉抗体曲霉抗体阳性阳性B. 出现以下情况疑诊出现以下情况疑诊临床症状：咯血、痰血临床症状：咯血、痰血一般检查：一般检查：CRP、WBC、ESR影像学：空洞、真菌球、胸膜增厚影像学：空洞、真菌球、胸膜增厚血清学：曲霉抗体阳性血清学：曲霉抗体阳性A高危患者高危患者肺曲霉球肺曲霉球陈旧性肺结核陈旧性肺结核有曲霉感染的病史有曲霉感染的病史支气管扩张症支气管扩张症肺纤维化肺纤维化胸部术后胸部术后慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病l预防性用药预防性用药呼吸内科一般不进行预防性呼吸内科一般不进行预防性抗真菌治疗抗真菌治疗 确 诊确 诊病例病例临床临床诊断诊断C. 进一步检查进一步检查真菌学检查真菌学检

29、查：BALF组织病理学检查组织病理学检查：TBLB、经皮肺、经皮肺活检、手术切除标本活检、手术切除标本l经验治疗经验治疗呼吸内科一般不进行经验性抗真菌治疗呼吸内科一般不进行经验性抗真菌治疗目标治疗目标治疗*首选首选VRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次）次）vgtt bid，2周以上周以上 BMCFG 150300mg vgtt qd BL-AMB 2.55.0mg/kg vgtt qd B备选备选ITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ BAMPH-B 1.01.5mg/kg vgt

30、t qd B满满足足14条条B. 出现以下情况疑诊出现以下情况疑诊1. 临床症状：咯血、痰血、发热、呼吸困临床症状：咯血、痰血、发热、呼吸困难、咳嗽难、咳嗽2. 影像学检查：新出现的浸润影、空洞扩影像学检查：新出现的浸润影、空洞扩大、空洞壁增厚、胸膜肥厚加重、形成镜大、空洞壁增厚、胸膜肥厚加重、形成镜面面3. 血清学和真菌学检查：血清学和真菌学检查：血清学血清学：半乳糖甘露聚糖抗原阳性、曲霉：半乳糖甘露聚糖抗原阳性、曲霉抗体阳性抗体阳性真菌学检查真菌学检查：痰培养阳性（：痰培养阳性（1次以上）、次以上）、或见到菌丝或见到菌丝4抗生素无效：广谱抗生素抗生素无效：广谱抗生素3天以上影像天以上影像学

31、和炎症反应无明显好转学和炎症反应无明显好转5. 炎症反应亢进：炎症反应亢进：CRP或或WBC或或ESRl根据病情决定疗程根据病情决定疗程$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页A高危患者高危患者嗜中性粒细胞减少嗜中性粒细胞减少免疫抑制治疗免疫抑制治疗长期大剂量糖皮质激素治疗长期大剂量糖皮质激素治疗长期使用抗生素长期使用抗生素有肺部基础疾病有肺部基础疾病日常生活能力分级（日常生活能力分级（ADL）评分低）评分低营养不良营养不良糖尿病糖尿病l预防性用药预防性用药一般不用，除非有血液病一般不用，除非有血液病 口服口服VRCZ者，根据体重调整剂量者，根据体重

32、调整剂量$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第宜见第58页页临床诊断临床诊断疑似病例疑似病例B. 出现以下情况疑诊出现以下情况疑诊临床症状：临床症状：急性发热、胸痛、咳嗽、急性发热、胸痛、咳嗽、痰血、呼吸困难、胸膜摩擦音痰血、呼吸困难、胸膜摩擦音一般检查：一般检查：CRP、WBC、ESR影像学：影像学：短期内出现的结节影（有时短期内出现的结节影（有时多发）、伴有空洞的浸润影、胸膜下多发）、伴有空洞的浸润影、胸膜下的楔形影、晕轮征、新月征的楔形影、晕轮征、新月征血清学：血清学：-D-葡聚糖葡聚糖、血浆或、血浆或BALF、胸水血浆半乳糖甘露聚糖抗、胸水血浆半乳糖甘露

33、聚糖抗原（原（ELISA）阳性）阳性经验治疗经验治疗首选首选lVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一次（负荷剂量：第一天天6.0mg/kg/次）次）vgtt或或po bid BlL-AMB 2.55.0mg/kg vgtt qd BlITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ BlMCFG 150300mg vgtt qd B备选备选lAMPH-B1.01.5mg/kg vgtt qd C临床症状影像学临床症状影像学临床症状或影像临床症状或影像学血清学阳性学血清学阳性确诊病例确诊病例C. 进一步检查进一步检查真菌学检查真菌学检查

34、：BALF组织病理学检查组织病理学检查：TBLB、经皮肺活检、手术切除标经皮肺活检、手术切除标本活检本活检目标治疗目标治疗首选首选lVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次）次）vgtt或或po bid A备选备选lL-AMB 2.55.0mg/kg vgtt qd BlITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ BlMCFG 150300mg vgtt qd B重症患者，重症患者，MCFG和其他药物联合应用和其他药物联合应用lAMPH-B 1.01.5mg/kg vgtt qd C 口服

35、口服VRCZ者，根据体重调整剂量者，根据体重调整剂量$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第见第58页页疑疑似似病病例例A. 高危患者高危患者l健康者亦可发病健康者亦可发病l肾脏疾病肾脏疾病l胶原病胶原病l恶性肿瘤恶性肿瘤l使用糖皮质激素使用糖皮质激素l糖尿病糖尿病B. 出现以下情况疑诊出现以下情况疑诊临床症状临床症状：很多时候无症状：很多时候无症状（无特异性症状）（无特异性症状）影像学影像学：结节影（靠近胸膜、：结节影（靠近胸膜、孤立孤立/多发）、浸润影、空洞多发）、浸润影、空洞一般检查一般检查：无特异性改变：无特异性改变经验治疗经验治疗呼吸内科一般不进行预防

36、性抗呼吸内科一般不进行预防性抗真菌治疗真菌治疗预防性用药预防性用药呼吸内科一般不进行预防性抗呼吸内科一般不进行预防性抗真菌治疗真菌治疗确诊病例确诊病例临 床 诊 断临 床 诊 断(抗原阳性抗原阳性)C. 进一步检查进一步检查真菌学检查真菌学检查：痰、：痰、BALF、经皮肺活检经皮肺活检组织病理学检查组织病理学检查：上述标：上述标本镜检、本镜检、TBLB、经皮肺活、经皮肺活检检血清学血清学：隐球菌抗原阳性：隐球菌抗原阳性目标治疗目标治疗*首选首选lF-FLCZ/FLCZ 200400mg vgtt或或po qd（负荷剂量：（负荷剂量：400800mg vgtt或或po qd2天）天）#AlITC

37、Z 200mg vgtt或或po qd（负荷剂量：（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）天）$ B备选备选lF-FLCZ/FLCZ vgtt#或或po/ITCZ vgtt或或po$和和 5-FC 100mg/kg/d po合用合用BlVRCZ 200mg/次（负荷剂量：第一天次（负荷剂量：第一天300mg/次）次）po bid BlAMPH-B 0.51.0mg/kg vgtt qd B&# F-FLCZ可静脉注射，可静脉注射，FLCZ只可静脉滴注只可静脉滴注$ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页页根据体重调整剂量（参见第根据体重调整

38、剂量（参见第58页）页）l& 也可用也可用L-AMB 2.55.0mg/kg vgtt qd 国际新指南国际新指南 关于诊断的几个问题关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上的争议的争议 其他肺真菌病简介其他肺真菌病简介 曲霉细胞壁上一种多聚糖抗原曲霉细胞壁上一种多聚糖抗原 标本：血清、脑脊、胸水、标本：血清、脑脊、胸水、BALFBALF FDAFDA批准批准: :用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性疾病患者侵袭性曲霉病的诊断疾病患者侵袭性曲霉病的诊断 敏感性敏感性80.780.7，特异性，特异性89.28

39、9.2 假阳性见于：新生儿或儿科患者、异体骨髓移植者、假阳性见于：新生儿或儿科患者、异体骨髓移植者、菌血症者、自身抗体阳性者、使用菌血症者、自身抗体阳性者、使用PIP/TAZPIP/TAZ、AM/CLAM/CL者者405060708090100199419992004sensitivityspecificityPerformance of GM detection in published studiesspecificitysensitivity 酵母菌、丝状真菌细胞壁成分酵母菌、丝状真菌细胞壁成分 可检测除隐球菌和接合菌以外的侵袭性真菌可检测除隐球菌和接合菌以外的侵袭性真菌 标本：血液、标

40、本：血液、BALBAL、CSFCSF 适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的诊断诊断 敏感性敏感性67%67%100%100%，特异性，特异性9090 假阳性见于：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗假阳性见于：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗肿瘤的多糖类药物、外科手术后早期、标本接触某些纱肿瘤的多糖类药物、外科手术后早期、标本接触某些纱布等布等 G G试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)PPV (%)NPV (%)标本标本设计设计病例数病例数GM(临界

41、值临界值0.7)33.398.9血清血清前瞻性前瞻性11巢式巢式PCR63.663.5血液、血液、BAL115GM(临界值临界值1.5)52血清血清回顾性回顾性14实时实时PCR45血血14GM(临界值临界值0.5)7694BAL回顾性回顾性49实时实时PCR67100BAL99敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)PPV (%)NPV (%)标本标本设计设计病例数病例数GM(临界值临界值0.6)1009355100血浆血浆前瞻性前瞻性（11/96）G-test55934096血浆血浆前瞻性前瞻性实时实时PCR55934096血浆血浆GM(临界值临界值1.5)87.589.67096.3血清血清

42、回顾性回顾性（8/40）G-test87.589.67096.3血清血清J MICROB Immun and Infect 2006;39:17849例例Non-HSCTwithIPA的实验室诊断的实验室诊断检查检查(例例)阳性阳性(例例)阳性率阳性率曲霉培养曲霉培养痰痰491326.5BALF151066.7胸腔积液胸腔积液300GM试验试验361130.6病理病理211990.5TBLB141392.9TNAB5480.0手术手术2210049例例Non-HSCT with IPA病灶的病灶的CT特征（特征（1）例例病灶数目病灶数目单个单个1122.4多个多个3877.6病灶形态病灶形态*

43、结节结节2959.2团块团块1224.5实变实变1020.4斑片影斑片影1530.6结节、团块边缘结节、团块边缘光滑光滑1326.5不规则不规则2857.2 * 以病灶直径以病灶直径30mm为结节。为结节。49例例Non-HSCT with IPA病灶的病灶的CT特征（特征（2）例例肺野分布肺野分布单叶单叶1326.5单侧多叶单侧多叶36.1两肺多发两肺多发3367.3病灶特征病灶特征晕征晕征1938.8空洞空洞3469.4新月征新月征612.2支气管充气征支气管充气征1836.7胸腔积液胸腔积液36.1 国际新指南国际新指南 关于诊断的几个问题关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治

44、疗上肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上的争议的争议 其他肺真菌病简介其他肺真菌病简介抗抗IPA药物的选择药物的选择 伏立康唑目前被认为是首选药物。伏立康唑目前被认为是首选药物。IDSA等多个指南积极推荐。等多个指南积极推荐。 伏立康唑组总有效率高出两性霉素伏立康唑组总有效率高出两性霉素B组组21.2（95%CI 10.4-32.9）;12周生周生存率伏立康唑存率伏立康唑70.8%，两性霉素，两性霉素B 57.9%(95%CI 0.44-0.88)。(NEJM 2002;347:408-15) 设计欠缺设计欠缺 确诊病例：确诊病例：VCZ组组 46人，人，AmpB组组30人人 治疗时间：治疗时间：

45、VCZ组组 77天，天，AmpB组组10天天 结果结果VCZAmpB总体缓解率总体缓解率（OR）52.8%31.6%完全缓解率完全缓解率（CR）20.8%16.5%（P=0.45）转转 换换疗效疗效VCZITCZ65% AmpB ITCZ50% AmpB LAMB30% VCZ LAMB36%Jrgensen KJ等的质疑等的质疑 研究设计为非劣性试验，采用研究设计为非劣性试验，采用5个终点进行分析，结果和个终点进行分析，结果和结论变为优效。随意变更容易引起偏倚。结论变为优效。随意变更容易引起偏倚。 伏立康唑研究伏立康唑研究PI与卡泊芬净研究为同一人。在伏立康唑研与卡泊芬净研究为同一人。在伏立

46、康唑研究中对究中对“突破性真菌感染突破性真菌感染”（hreakthrough fungal infections）的定义是以）的定义是以24h为截点（为截点（cut point），而在），而在卡泊芬净研究却是以卡泊芬净研究却是以48h为截点。为截点。 同样，对肾功能损害的界定，伏立康唑研究中的界定是肌同样，对肾功能损害的界定，伏立康唑研究中的界定是肌酐较基线值增加酐较基线值增加1.5倍，结果显示伏立康唑优于两性霉素倍，结果显示伏立康唑优于两性霉素（P0.05）。）。 Trials 2006；7:3-8L-AMB53%538%1,2,452% 146%248%348%40%20%40%60%80

47、%dAMBABCDABLCITRVOR临床疗效临床疗效 95% CI = -14.9%, 95%CI -25.5% to -4.3% P = 0.0061.Bowden R. et al. CID 2002;35:3592.Chandrasekar P, Ito J. CID 2005;40(Suppl 6):S3923.Ellis ME et al. CID 1998;27:14064.Caillot D et al. CID 2001;33:e835.Herbrecht R et al. NEJM 2002;347:408 关于循证证据与临床实践关于循证证据与临床实践 循证医学是临床流行病

48、学方法应用于临床的产循证医学是临床流行病学方法应用于临床的产物，是一大进步。但循证证据总是有限的，而物，是一大进步。但循证证据总是有限的，而且不同设计、不同对象、不同方法其结果不同。且不同设计、不同对象、不同方法其结果不同。临床思维（和决策）仍然是临床诊疗工作的基临床思维（和决策）仍然是临床诊疗工作的基本思维逻辑和方法论，不要本思维逻辑和方法论，不要“唯循证论唯循证论” 外部证据、医生经验和患者意愿（承受不良反外部证据、医生经验和患者意愿（承受不良反应、医疗费用等）三者具有同等重要地位，医应、医疗费用等）三者具有同等重要地位，医生经验不是外部证据生经验不是外部证据 对循证证据要评价其质量和有无

49、偏倚对循证证据要评价其质量和有无偏倚 理论上的可行性和临床的期待理论上的可行性和临床的期待 研究结果（体外、体内、临床）的矛盾研究结果（体外、体内、临床）的矛盾 隐球菌病联合治疗临床疗效增加隐球菌病联合治疗临床疗效增加肯定肯定 念珠菌念珠菌 很可能很可能 曲霉菌曲霉菌 需要更多研究需要更多研究联合药物联合药物研究类型研究类型结果结果AmB+Itr体外体外拮抗或无关拮抗或无关AmB+Cas体外体外无关、相加或协同无关、相加或协同LiAmB+Cas临床试验临床试验初治成功率初治成功率53，补救治疗成功，补救治疗成功率率35Vori+Cas体外体外相加、协同或拮抗相加、协同或拮抗Vori+Cas动物

50、模型动物模型培养阳性数减少培养阳性数减少Vori+Cas临床试验临床试验作为补救治疗取得较高的作为补救治疗取得较高的3个月生个月生存率和较低的病死率存率和较低的病死率 休斯顿休斯顿Anderson癌症中心癌症中心2000.52005.12共共92例例IA接接受补救治疗受补救治疗 两组病人各项资料均有可比性（两组病人各项资料均有可比性（LP-AMB组更年轻）组更年轻）LP-AMB+CASPO（N=59）VORI+CASPO（N=33）P第第12W病死率病死率75%52%0.025ASP相关病死率相关病死率63%39% 0.03使用使用GCSF85%64% 0.02抗真菌反应率抗真菌反应率14%2

51、4%肾毒性肾毒性17% 6% 0.2 结论结论：VORI+CASPO补救治疗有效率改善，毒性更低。补救治疗有效率改善，毒性更低。 47th ICAAC 2007,M-624/436IA初治初治补救治疗补救治疗联合治疗联合治疗(危重危重病人病人)伏立康唑伏立康唑(A)卡泊芬净，或伏立卡泊芬净，或伏立康唑，或康唑，或AmB(B)卡泊芬净卡泊芬净+伏立伏立康唑康唑/LAmB(C)另选治疗另选治疗LAmB(B)或或AmB(C)转换治疗转换治疗伏立康唑伏立康唑(A)伊曲康唑溶液伊曲康唑溶液(B)转换治疗转换治疗伏立康唑伏立康唑(A)伊曲康唑伊曲康唑(B)达到稳定状态达到稳定状态改为单药静脉或改为单药静脉

52、或口服口服(C)侵袭性曲霉病的治疗侵袭性曲霉病的治疗Swiss Med Wkly 2006;136:447 在确诊的重症侵袭性真菌病根据临床病情需要，联合治疗在确诊的重症侵袭性真菌病根据临床病情需要，联合治疗可以试用，但也应强调防止联合治疗的不确当使用或滥用。可以试用，但也应强调防止联合治疗的不确当使用或滥用。 联合治疗是否用于初治（一线）应依临床病情严重程度和联合治疗是否用于初治（一线）应依临床病情严重程度和宿主状况而定。如果病情极重，且宿主免疫损害（如粒缺）宿主状况而定。如果病情极重，且宿主免疫损害（如粒缺）预计短期内难以恢复，或者尚有其他危险因素，虽为初治，预计短期内难以恢复，或者尚有其

53、他危险因素，虽为初治，联合治疗可能比较符合临床的需要和选择。联合治疗可能比较符合临床的需要和选择。 补救（二线）治疗可能更多地需要联合用药，当然仍需结补救（二线）治疗可能更多地需要联合用药，当然仍需结合临床病情评估。合临床病情评估。 应当警惕和避免联合用药可能导致不良反应的增加。应当警惕和避免联合用药可能导致不良反应的增加。 国际新指南国际新指南 关于诊断的几个问题关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上的争议的争议 其他肺真菌病简介其他肺真菌病简介 肺念珠菌病肺念珠菌病 按感染途径：原发型、血源播散型、先天型按感染途径：原发型、血源播散型、先天型

54、按部位：支气管炎型、支气管肺炎型、肺炎按部位：支气管炎型、支气管肺炎型、肺炎型型 确诊：组织学病原学确诊：组织学病原学 临床临床 参考参考 抗原或抗体抗原或抗体 治疗：白念氟康唑治疗：白念氟康唑 非白念伊曲康唑（剂量效应反应）非白念伊曲康唑（剂量效应反应） 两性霉素（敏感耐药）两性霉素（敏感耐药） 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 人类口腔正常定植菌，正常人人类口腔正常定植菌，正常人20205555痰中可以分离出念珠菌属痰中可以分离出念珠菌属 念珠菌肺炎少见念珠菌肺炎少见发病率大约发病率大约0.230.234.54.5El-Ebiary M. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156: 583-590 2525名非粒细胞缺乏的机械通气名非粒细胞缺乏的机械通气( 72 h)( 72 h)患者患者 去世后立即进行肺活检及下呼吸道采样去世后立即进行肺活检及下呼吸道采样肺组织活检肺组织活检念珠菌病念珠菌病2