NSCLC辅助及新辅助治疗更新

1、NSCLC辅助及新辅助治疗辅助及新辅助治疗NSCLC概述概述 NSCLC是全球范围内肿瘤最主要的死因之一是全球范围内肿瘤最主要的死因之一 5年总生存率年总生存率15% 手术是可切除早期手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段的主要治疗手段 近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍倍男性女性新发 (例)1095200 (第1位)513600 (第4位)死亡 (例)951600(第1位)427400 (第2位)2008年全球肿瘤新发与死亡病例辅助化疗的历史辅助化疗的历史 1991年年：国际专家组推荐：国际专家组推荐 NSCLC的术后辅助治疗的

2、术后辅助治疗获获益不明确益不明确，只能作为试验目的，只能作为试验目的 基于既往基于既往30余年间的余年间的50项总计入组项总计入组10000例患者的研究结果例患者的研究结果 1995年年：NSCLC合作组荟萃分析合作组荟萃分析 顺铂为基础的方案顺铂为基础的方案有有获益趋势获益趋势药物药物(研究数研究数/例数例数)HR95%CIP5YS(%)烷化剂烷化剂(5/2145)1.151.04-1.270.0055其他药物其他药物(3/818)0.890.72-1.110.304顺铂为基础顺铂为基础(8/1394)0.870.74-1.020.08510080604020001224364860手术手术

3、+化疗化疗单纯手术单纯手术时间时间 (月月)生存概率生存概率 (%)顺铂为基础的辅助化疗顺铂为基础的辅助化疗HR=0.8795%CI 0.74-1.02P=0.08NSCLC辅助化疗可延长患者生存辅助化疗可延长患者生存研究研究n分期分期化疗方案化疗方案5年生存率年生存率化疗组化疗组观察组观察组p值值ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%-0.59IALT1867I, II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年年)60%(2年年)0.90JBR.10482IB, IICV69%54%0.002CALGB344IBCbP60%58%0.125AN

4、ITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇LACE荟萃分析：辅助化疗可提高术后患者生存荟萃分析：辅助化疗可提高术后患者生存2006年年ASCO，5大临床试验，大临床试验，4584例患者例患者类型相关药物 顺铂长春瑞滨 顺铂联合1个其他药物 顺铂联合2个其他药物顺铂的计划剂量 300 mg/m2分期 IA期 IB期 II期 III期OS：HR交互检验0.51.02.0对化疗有利对观察组有利DFS：HR0.51.02.0.11.26.13.06.04.07.22.09.04.08交

5、互检验对化疗有利对观察组有利LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位荟萃分析确立了辅助化疗的地位, 3年年OS提高了提高了3.9 1.5,5年年OS提高了提高了5.3 1.6ASCO关于关于NSCLC辅助化疗的推荐辅助化疗的推荐辅助治疗未解决的问题辅助治疗未解决的问题 IB期患者进行辅助化疗是否有获益？期患者进行辅助化疗是否有获益？辅助化疗的获益因分期而异辅助化疗的获益因分期而异IAIBIIIIIALPIXXXXIALTXXXJBR10X / ANITAXCALGBX / JBR.10：IB期肿瘤期肿瘤4cm有获益趋势有获益趋势生存获益可能仅限于生存获益可能仅限于II期和期和IB期肿瘤期肿瘤4cm

6、的的NSCLCIB期肿瘤直径4cm生存概率 (%)10080604020Log rank: P=.056HR 1.73 (95% CI,0.98-3.04)生存概率 (%)1008060402003691215Log rank: P=.133HR 0.66 (95% CI,0.39-1.14)时间 (年)IB期肿瘤直径4cm03691215时间 (年)观察组化疗组观察组化疗组辅助化疗未解决的问题辅助化疗未解决的问题 I期患者进行辅助化疗是否有获益？期患者进行辅助化疗是否有获益？ 能否提高辅助化疗的安全性和疗效？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？辅助化疗的安全性辅助化疗的安全性研究研究n分期分期化

7、疗方案化疗方案3/4级中性粒细胞级中性粒细胞减少减少治疗相关性治疗相关性死亡死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I, II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB, IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇辅助化疗的给药剂量辅助化疗的给药剂量 辅助化疗研究方案以长春瑞滨辅助化疗研究方案以长春瑞滨/顺铂为主，亟需降顺铂为主，亟需

8、降低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率LACEJBR.10未治疗未治疗9%4.5%未完成治疗未完成治疗24%(2周期周期)50%(7天天 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 3/4级级 伴发热伴发热/感染感染 血小板减少血小板减少 4级级 7天天 血小板减少血小板减少 任何级别任何级别 伴出血伴出血 非血液学毒性非血液学毒性 3/4级级 与化疗相关与化疗相关 次要终点：次要终点： 给药剂量，安全性，给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位，复发部位R0长春瑞滨长春瑞滨25mg/m2d1,8,15,22顺铂顺铂50mg/m2 d1+8q d

9、 294培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1顺铂顺铂75mg/m2 d1+8q d 22416个中心，个中心，132例患者例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期期TTTF=至治疗失败事件；至治疗失败事件；OS=总生存；总生存；RFS=无复发生存；无复发生存；DMFS=无远处转移生存；无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存无局部复发生存主要终点培美曲塞主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行顺铂方案更可行培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 (n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (n=65)P值值可行性率可行性率* (%)95.575.40.0010 死亡死亡 (%)1.53.1 退出知情同意退出知情同

10、意 (%)06.2 剂量限制性毒性剂量限制性毒性 (%)3.015.4剂量限制性毒性原因剂量限制性毒性原因 (事件事件)(n=2)(n=10) 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少7天天04 4级血小板减少级血小板减少7天天00 3/4级发热性中性粒细胞减少级发热性中性粒细胞减少15 伴出血的血小板减少伴出血的血小板减少00 3/4级非血液学毒性级非血液学毒性21*若试验组可行性率若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组出组/DLT率率)65%，认为不可行，认为不可行若试验组可行率若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大，认为试验组成功可能性大培美曲塞培美曲塞/顺铂方

11、案给药剂量顺铂方案给药剂量 更有保证更有保证培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 (n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (n=65)计划累积剂量计划累积剂量 P.P.(mg/m2)培美曲塞：培美曲塞：2000顺铂：顺铂：300长春瑞滨：长春瑞滨：400顺铂：顺铂：400治疗间期治疗间期/持续持续 (周周) P.P3 / 124 / 16接受治疗的患者接受治疗的患者 (%) P.P74.620.0实际给药剂量实际给药剂量 (%)培美曲塞：培美曲塞：90顺铂：顺铂：90长春瑞滨：长春瑞滨：64顺铂：顺铂：66平均剂量平均剂量(mg/m2 范围范围)培美曲塞：培美曲塞：1810 500-2000顺铂：顺铂：

12、271 75-300长春瑞滨：长春瑞滨：256 25-400顺铂：顺铂：263 50-400平均剂量强度平均剂量强度(mg/m2/周周范围范围)培美曲塞：培美曲塞：151 42-167顺铂：顺铂：23 6-25长春瑞滨：长春瑞滨：16 2-25顺铂：顺铂：16 3-25*PP=按研究方案按研究方案P0.0001培美曲塞培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好顺铂方案毒性更低，安全性更好毒性毒性培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 (n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (n=65)平均数平均数 (不良事件不良事件/严重不良事件严重不良事件)6.8 / 0.36.9 / 0.23/4级血液学毒性级血液学毒性

13、 (%)10.573.53/4级非血液学毒性级非血液学毒性 (%)3331血液学毒性血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级 贫血贫血01.5 血小板减少血小板减少00 中性粒细胞减少中性粒细胞减少969 发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1.53P 2 cm), IB, II期和期和T3N1 NSCLC患者患者 (N = 624)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡铂卡铂 AUC 6 每每3周周,3个周期个周期（n=201)根据肿瘤大小根据肿瘤大小( 5 cm) 和年龄和年龄 ( 60 vs 60岁岁) 分层分层手术手术(n = 212)手术手术(n = 181)手术手术(n = 21

14、1)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡铂卡铂 AUC 6 每每3周周,3个周期个周期（n=139)NATCH 研究研究 新辅助化疗有延长新辅助化疗有延长DFS的趋势，的趋势，5年年DFS提高提高4.2% 各组各组OS没有显著性差异没有显著性差异治疗组治疗组接受化疗接受化疗, %5年年 DFS, %中位中位 OS, 月月单独手术单独手术-34.148.8化疗化疗 手手术术9738.3*55.2手术手术 化化疗疗6636.650.3*P = .176 vs 单独手术组术前化疗比术后化疗的比例高术前化疗比术后化疗的比例高各组手术切除率，术式，术后各组手术切除率，术式，术后死亡率相近死亡率相近探索

15、性分析显示，探索性分析显示，II-T3N1期期患者接受新辅助化疗受益较大患者接受新辅助化疗受益较大CHEST研究研究：吉西他滨：吉西他滨+顺铂新辅助化疗顺铂新辅助化疗 IB (T2N0)、II (T1-2N1, T3N0) IIIA (T3N1) ECOG PS 0-1分层分层 IB/IIA vs. IIB/IIIA 研究中心研究中心：15个国个国家家45个中心个中心随随机机分分组组A组组 (n=141)随机后随机后14天内手术天内手术B组组 (n=129)顺铂顺铂75 mg/m2, d1吉西他滨吉西他滨1,250 mg/m2, d1,8每每3周周/周期周期3周期周期化疗后化疗后3-6周内手术

16、周内手术随随访访研究计划入组研究计划入组712712例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组研究结果研究结果4.0m1.1mIIB/IIIA期期NSCLC患者患者PFSITT-OSP=0.002P=0.047.8m4.8m新辅助新辅助 vs. 单纯手术：荟萃分析更新单纯手术：荟萃分析更新包括包括CHEST和和NATCH研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡风险风险11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.02)总总 结结 辅助治疗辅助治疗是是NSCLC术后患者的标准治疗，尚无证据显术后患者的标准治疗，尚无证据显示术后使用示术后使用EGFR-TKI可以延长患者生存可以延长患者生存 IB期期T 4cm的患者有生存获益的患者有生存获益 TREAT研究证明培美曲塞研究证明培美曲