第三十五章肾上腺皮质激素类药物

1、第三十五章 肾上腺皮质激素类药物授课时间：2011-11-22，班级：09中西医+针推授课教师：刘月丽目的要求1、 正确掌握肾上腺糖皮质激素的生理效用及药理作用、作用特点、分类、临床用药原则及指征，用法与用量，不良反应与滥用药危害。2、 了解皮质激素的构效关系和作用原理。讲授重点1、 糖皮质激素的生理效应及构效关系。2、 糖皮质激素的药理作用及特点、体内过程、临床应用、主要不良反应及其防治措施、重要禁忌症、滥用药危害。3、 常用糖皮质激素类药物：可的松、氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、氟轻松的临床应用、特点。讲授难点1、 糖皮质激素的作用机制。2、 糖皮质激素抗炎、抗免疫、抗休克的药

2、理作用。3、 糖皮质激素对其他功能系统的药理作用及临床应用。4、 糖皮质激素的不良反应与滥用药的关系。皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。肾上腺皮质分泌的激素束状带分泌：糖皮质激素，可的松、氢化可的松。影响糖、蛋白质、脂肪代谢 球状带分泌：盐皮质激素，醛固酮、去氧皮质酮， 影响水、盐代谢。网状带分泌：少量性激素，活性低，临床意义不大。分泌的调节（-） 下丘脑（分泌）：肾上腺皮质激素释放激素（CRH）（-） 垂体（分泌）：促皮质激素（ACTH） 肾上腺皮质（分泌）

3、：糖皮质激素 构效关系 临床用多为半合成品，为甾体化合物，与去氧皮质酮比较C11（有氧）酮基、C17有羟基可的松；C11（再加氢）羟基氢化可的松； 糖皮质激素与盐激素比较，抗炎强，水盐代谢影响小。C1-2 改为双键，抗炎增强4-5倍，水盐影响更小。 可的松泼尼松（强的松） 氢化可的松泼尼松龙（可的松龙）C9加F：氢化可的松氟氢可的松（外用）C16加羟基：氟氢可的松去炎松C16改为CH3：去炎松倍他米松（抗炎最强，无水盐影响）第一节 糖皮质激素药动学 77%+皮质激素转运蛋白（CBG）结合1氢化可的松 15%+白蛋白结合 （入血） 剩余的游离型发挥作用肝病肾病时CBG合成游离激素 2.可的松、泼

4、尼松 肝 氢化可的松、泼尼松龙作用，故肝功能障碍不宜用可的松、泼尼松。生理效应 1. 糖代谢：升高（肝、肌）糖原、血糖。促糖原异生：激活糖原异生酶，促其他物质转化为糖原。抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影响氧化和利用。 2. 蛋白质代谢促进分解：增强蛋白分解酶活性， 肌肉消瘦、皮肤变薄，伤口愈合延迟，淋巴结萎缩，骨质疏松；还抑制合成，造成负氮平衡 。3. 脂肪代谢抑制合成，促进分解：大量FFA进入肝脏，氧化不完全，酮体。2长期过量：脂肪重新分布，向心性肥胖。 4. 水盐代谢 较弱的盐皮质激素的作用，潴钠排钾。 促进肾脏Ca+排泄，抑制小肠Ca+吸收；长期造成骨质脱钙。药理作用 1. 抗炎作用：抑

5、制各种原因炎症（感染、免疫、物理、化学），有强大 的抗炎作用。（1）早期：减轻渗出，抑制 WBC浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛。降低防御机能，可诱发加重感染（2）后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。不利：阻碍伤口愈合。抗炎机制：激素+胞浆受体复合物（入细胞核）影响炎症介质基因转录抗炎作用。抑制炎症细胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNT（肿瘤坏死因子）、GM-CSF（巨嗜细胞集落刺激因子）等，抑制细胞因子介导的炎症反应。抑制致炎物质形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等 抑制NO合酶：许多细胞因子诱导NO合酶NO，

6、参与炎症反应；激素使NO，产生抗炎作用。抑制纤维母细胞的形成：肉芽组织形成受阻。2. 免疫抑制作用作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫。特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC 3. 增强对应急的抵抗力 糖皮质激素可以增加血管对其他血管反应活性物质的反应性，中等度升高血压；糖皮质激素可以增加肾上腺素受体的表达。通过提高血糖的水平使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等的应急。4.血液和造血系统。刺激骨髓造血：RBC（功能）和Hb ，大剂量血小板和

7、纤维蛋白原 ，促凝血。调节淋巴细胞：对皮质功能，使淋巴细胞对皮质功能，使淋巴细胞5中枢神经系统：兴奋性，欣快、激动、失眠。可诱发癫痫、精神失常6.骨骼肌 允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉的正常功能是必须的。过量则可致类固醇肌病。7其他 促进胃酸和胃蛋白酶分泌，促进消化，长期诱发或加重溃疡；抑制松果褪黑素分泌；减少甲状腺对碘离子的摄取、清除和转化等。作用机制GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应（包括阻遏、诱导、代谢作用三个过程）。1) GR结构： 800个AA残基构成的多肽链；非激活状态时：GR与热休克蛋白HSP90，HSP70；免疫亲和素复合物，不能进入胞核；与配体结合才可进入

8、胞核与DNA结合。可分为3个主要功能区： 配体结合区：有与GCS结合位点； DNA结合区：有2个“锌指”的特殊结合点； TauI()区，与转录调节和核移位有关。2）GCS和GR结合及核移位：GCS与GR结合GR构型改变与热休克蛋白及免疫亲和素解离复合物进入胞核；3）调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成。调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达：促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT、高血糖素。 快速作用

9、：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。用途 1 替代疗法皮质功能减退症（如阿狄森病、垂体前叶功能，皮质次全切术） 治疗：糖皮质激素，严重+盐皮质激素肾上腺危象：大剂量激素+盐水2. 急性严重感染 严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症、急性粟粒性肺结核等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、重症麻疹等，为了缓解症状，可考虑应用。3. 自身免疫病和过敏性疾病（1） 自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性或类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等综合等。通过抗炎

10、、抗免疫，缓解症状。但易复发，需综合治疗。异体器官移植抑制排斥反应（2） 过敏性疾病 一般在应用其他抗过敏药物无效时，才选用或并用本类药物。（3） 抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应。常与其他免疫制剂联合应用。（4） 支气管哮喘 吸入应用日渐增多，效果较好。4. 接触炎症症状及抑制瘢痕形成防止炎症后遗症：结脑、脑炎、风湿性心瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睾丸炎等。 早期用：抗炎抑制渗出，缓解症状 后期用：防止粘连、疤痕后遗症5. 血液病 急性淋巴细胞性白血病、再障贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症和过敏性紫癜等。6. 皮肤病 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。天庖疮、剥脱性皮炎等，严重病例需全身用

11、药。7. 眼科疾病 角膜炎、虹膜炎；视神经炎、视网膜炎（全身给药）8. 脑水肿 在减轻或预防寄生虫或新生物所致水肿方面，糖皮质激素有治疗价值。9. 急性脊髓损伤 在损伤24-36小时内用大剂量静脉给与糖皮质激素，可减轻神经功能的损伤。不良反应及防治（一）持续超生理剂量应用1.医源性肾上腺皮质功能亢进症：表现：肌无力与肌萎缩、满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、浮肿、低钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退。处理 一般不做特殊处理，停药自行消退。 严重者，对症治疗（降压、降血糖） 饮食：低盐、低糖、高蛋白，补钾2.诱发、加重感染，合用有效抗生素。3.诱发或加重胃溃疡，严重造成消化道出血、穿孔，溃疡禁用。

12、4.少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。5.妊娠期前三个月使用可偶致胎儿畸形；妊娠后期大量应用可导致胎儿出生后产生肾上腺皮质功能不全。6.白内障 儿童易发生，停药后可能不会完全恢复，甚至有可能加重。7.个别病人有精神或行为的改变，可能诱发精神或行为的改变。精神症状：欣快、失眠、小儿惊厥、诱发癫痫、精神失常。（二）停药后长期用药，减量过快或突然停药 （1）医源性肾上腺皮质功能不全：戒断症状，严重者发生肾上腺危象。(2）反跳现象与停药症状：症状复发或加重；停药时有时会出现肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等症状。禁忌症 严重精神病、和癫痫史、活动性溃疡、骨折、创伤修复期、高血压、糖尿病、孕妇

13、用法1.小剂量替代疗法：各种原因皮质功能不全垂体前叶功能减退、阿狄森病、皮质次全切除术后等。一般维持量，氢化可的松1020mg/d。2.大剂量突击疗法：用于严重、中毒性休克、哮喘持续状态。用法：静滴氢化可的松300mg/次，1g/d以上，疗程<3天。3.一般剂量长程疗法：反复发作，顽固病症,如肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病等。 治疗量：泼尼松30-60mg/d 减量：减量5-7mg/w 维持量：5-10mg/d，用药数月，视情况停药 （1）每日晨给药法：早晨7-8时一次给予泼尼松或氢化可的松等短时间作用的糖皮质激素。（2）隔晨给药法:需长期用药，1或2天药量，清晨1次顿服。依据：激素分泌有昼夜节律性上午810时为分泌高潮；午夜12时为低潮；早晨一次给予，此时正值激素分泌高峰，皮质功能的抑制小，不影响疗效