强直性脊柱炎治疗现状及其进展

1、:寻医问约专家网 > 林智明专家个人网站 > 文章列表 > 论文糟选 > 文章详情 论文精选 第1/1篇返回文章列表上一篇下一篇强直性脊柱炎治疗现状及其进展访问人次:245次强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, as)是种以累及脊柱和紙骼关节 为特征的系统性炎性疾病，在临床上多数表现为炎性腰背痛、僵硬与活动受限, 部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其它关节外表现。随着对as致病 因素研究的深入，虽然对其致病机制仍未完全明了，临床诊治还冇很多困惑，但 在治疗方面，除了传统的治疗措施，近年其治疗的新策略也取得了可喜的新经验。 现综合国内外的文献

2、就口前as治疗的近几年来研究的主要热点和进展综述如 下。1非类固醇类抗炎药(nsaid)nsa1d是传统的治疗as的主要对症药物之一，它可以抑制炎症过程，减轻 关节疼痛、肿胀及晨僵。常用的约物有"引味美辛、双氯芬酸类等。目前，在这方 面药物的应用更倾向于对选择性c0x-2抑制剂的应用，以减少该类药对胃肠道的 毒副作用。2005年wanders a等1做了一项随机对照实验，测试长期持续用 nsaid治疗和必要时才用nsaid治疗对as病人的病情在影像学方面表现的影响。 215例as病人，参与了以塞来考西(celecoxib, c0x-2抑制剂)，酮洛芬 (ketoprofen),和安慰

3、剂(placebo)作对照进行随机双肓的临床试验，病人随机 分入长期持续用nsaid或必耍时用nsatd治疗的小组，观察2年。实验结果显示: 在不増加毒性作用的情况下，持续使用nsaid的治疗方案可减缓有症状的as病 人的在影像学显现出的病情的进展，可见，nsaid对as治疗作用及机制值得进 一步探讨。barkhuizen a等在一项为期12周的研究屮，也指出了用塞来考西 (celecoxib)200mg2和400mg,每天一次,来治疗as病人,可有效改善症状和 体征，且耐受好。nsatd类药物在长期的临床验证中，肯定了其在缓解患者临床症状等方面的 表现的作用，在治疗和改善患者生活质量中起着重

4、要的作用。但该类约物在胃肠 道及英肾毒性方而的副作用在临床应用屮也应予以重视。c0x-2是诱导酶,因此 选择性c0x-2抑制剂不但抗炎镇痛效果好，而且副作用少。于是在nsaid类药物 的研究领域屮，选择性cox-2抑制剂的研究也愈加重要。dougados等3进行了 一项对塞來考西(celecoxib)在as病人的短期治疗效果进行评价，他们进行了 6 周的随机双肓的安慰剂对照的试验，试验用3种药物：安慰剂(placebo) 酮洛 芬(ketoprofen) 100mg,每天 2 次，和塞来考西(celecoxib) 100mg,每天 2 次。 结果肯定了日用剂量塞来考西(celecoxib) 2

5、00mg的抗炎效果，且在as病人中的 止痛和活动功能均冇明显捉高。然而随着临床应用的广泛和深入，冇关c0x-2 抑制剂类药物引起心血管、肾以及过敏等不良反应也越来越受到关注了。2 改善病情药物(disease-modif 1 ying anti-rheumatic drugs, dmard)目前，对于as病人的治疗，还是以用nsah)类药缓解症状为主,但对于nsatd 难以控制的病人，可用二线类药dmard來治疗，缓解和改善病情。2. 1 柳氮磺胺毗(sulfasalazine ssz)ssz是治疗as的dmard类药屮研究最多的药物。ssz能抑制白细胞游动，降 低蛋白溶解酶活性，抑制多利切胞

6、因了如白介素-6、白介素-la .白介素-1b、 肿瘤坏死因子等。chen j通过对medline等资源中的实验进行对比分析，结论 为：病人和医师们认为ssz可减少esr和减缓晨僵，但未有明确的证据显示其有 改善机体功能、疼痛、脊柱活动的灵活性方面的作用，有高水平的esr和外周关 节炎的早期as病人可从ssz的治疗屮获益。该类药物的副作用主要见于胃肠道 和神经系统，如恶心、呕吐、头痛等，其它还有皮疹、骨髓抑制等。savastano m 等5报道了 1例as男性病人因用ssz治疗引起双侧听觉神经受影响而失去听 力。因此，在用ssz治疗的同时，应该注意剂量的个体化，其副作用是随其剂量 的增加而增加

7、的。2.2甲氨喋i® (methotrexate mtx) t氨喋吟又名氨甲喋吟或氨甲叶酸,mtx 为叶酸拮抗剂，对二氢叶酸还原酶具有高度亲和力，以竞争方式与其结合，阻断 该酶活性，使叶酸不能转变为具有牛理活性的四氢叶酸而发挥辅酶作用，使脱氧 尿昔酸不能转变为脱氧唬喘核昔酸，而阻断dna合成。甲氨喋吟也可阻止卩票吟核 莒酸的生物合成，从而干扰了 rna和蛋口质的合成。gonzalez-lopez l等6通 过与安慰剂的对照实验，评价mtx对于活动期as病人的效应和安全性。他们对 活动期的as病人进行了双盲、随机，共24周，与安慰剂对照的实验，从而比较 mtx 7. 5mg /周与安慰

8、剂在活动期as病人屮的反应。结果在24周有口的的治疗 分析中，17例mtx治疗的病人中，冇53%的病人冇效，而18例安慰剂治疗的病 人中，有17%有效(p=0. 03)作者认为mtx对于as病人是有效和安全的，但对于 其效应的持久性和长期使用的安全性仍需要长时间研究来进行评价。chen j, liu c7.通过对medline等资源中的实验进行对比分析，认为mtx对于as病人的疗 效尚未有统计学上明显的肯定，需要有更高质量、更大样木、更长期的随机对照 实验來验证治疗中mtx对于as病人疗效及其毒副作用。因mtx是一种细胞毒性 药物，常见不良反应包括：恶心、纳羌、脱发、骨髓抑制，严重的不良发应是

9、肝 脏损害和肺部病变。故在应用屮要注意权衡利弊，注意其毒副作用，监测肝功能。 上述药物无效时，可视情况采用爱若华，环他菌素等其它dmard类药。3牛物制剂随着对as研究的深入，近几年开展了新的治疗as的生物制剂以缓解和改善 病情的研究，且对其的研究已成为h前研究的热点。近年来国内外尝试抗tnf-a 疗法治疗as,并取得了较好的疗效。目前临床用于治疗as的生物制剂主要包括 可溶性tnf-a受体(etanercept)和抗tnf- a单克隆抗体(infliximab)。3.1 etanerceptetanercept是一种完全人化的二聚体融合蛋白，|± tnf- a受体p75的细胞 外段

10、与人tggl fc段融合形成，与tnf-a发生高亲和性结合，使tnf-a的生物 活性丧失。etanercept已被批准用于治疗类风湿关节炎、as、多关节型幼年类 风湿关节炎和银屑病关节炎oetanercept治疗as也得到了广泛的研究。在gorman 进行的研究中8, 40例患者分两组接受25mg的etanercept (25mg 2次/周)或 安慰剂治疗：进入研究的患者继续使用了 dmard (40%)和激素(25%);使用了 不同的疗效评价参数。治疗6个月后，主耍疗效评价参数如晨僵、夜间脊柱痛在 治疗组显著改善，安慰剂组没有变化。疾病活动性联合枳分在6周没有改善，但 6个月后改善显著。in

11、man rd等9对20例as病人的研究，表明在用etanercept 至少24周后，可以明显改善早期as成人患者的症状和体征。etanercept治疗 as可改善临床症状，改善脊柱和紙骼关节急性类症的包括mri作为评价指标的 研究已被证实，但对缓解脊柱及舐骼关节慢性改变的进展仍有待更长期，深入的 研究。maksymowych wp等10研究2组as病人，一组通过安慰剂与etanercept 治疗as病人16周进行随机对照实验，另一组是传统治疗效果不佳后，用 infliximab治疗的病人。maksymowych wp分析这些资料后认为etanercept可以 一定程度上修止软骨的破坏，可以改善

12、as的临床症状，但是仍需要有更大规模 更深入的研究來加以验证。有关etanercept不良反应的资料的主要的不良反应 包括输液反应、迟发型变态反应、感染机会增加、加重心力衰竭，还提示可能增 加狼疮样综合征以及淋巴系统和骨髓的恶性肿瘤发病概率等。3.2 infliximabinfliximab是一种人/鼠iggik同型链上的嵌合性抗tnf-a单克隆抗体， 由人体恒定区和鼠类可变区组成，可与人tnf- a特异性结合，不抑制tnf-p的 活性。infliximab已被批准用于治疗活动性类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病 关节炎和as等。它对反应性关节炎、分类未定脊柱关节病、成人still病和结 节病等也

13、有效。最早于2000年6月柏林进行了一项为期12周的开放性研究11, 所入选的为平均病程5年的重症as患者，infliximab使用剂量为5mg/kg,在0、 2、6周三次静脉输注。结果，10例患者中9例bath as疾病活动指数(basdai) 改善大于50%,在开始治疗4周后basdai平均改善大于70%,更重要的是sf-36 生活质量特别是躯体健康部分在治疗4周以后显著改善。此后比利时、加拿大、 法国、西班牙先后进行了 infliximab治疗as或spa的开放性研究，所有患者治 疗反应相似达80%oschattemanl12通过对3例符合as纽约诊断标准的病人，在nsaid、ssz、

14、关节内激素注射的病人仍复发膝关节炎的情况下，在关节腔内注射100 mg infliximab进行观察，结果临床和生物学上的改变及mri均发现有明显好转。 作者认为从难以控制的关节炎表现的as病人关节腔内注射infliximab的疗效 来看，对于难治性的单一关节炎的as病人，关节腔内注射infliximab是一项安 全有效可选择的非肠道途径的有效的方法。braun j等13通过实验研究中，与传统治疗进行随机对照，持续用 infliximab治疗2年的患者其影像学方面病情的进展更为缓慢，11在抗tnf治 疗屮，严重的副作用很罕见，但是，严重的感染，包括肺结核，却已冇报道。通 过恰当的注意和处理，这

15、些是可以在很大程度上避免的。抗tmf治疗对于as病 人来说，还是利大于弊的。kobelt g等14在一项在对加拿大的长期用 infliximab治疗as病人进行评价后,扌旨出了用tnfliximab治疗活动性的as病 人有较高的性价比。虽然infliximab在治疗as中的疗效得到了肯定，但其疗效 的是否持久及停药后的复发情况仍冇待进一步的研究和解决。baraliakos x等 15分析了 as病人持续长期用infliximab治疗时，对infliximab的反应及停 药后的复发情况。方法：经过3年infliximab治疗的as病人42例，中止 tnfliximab治疗后规律随访1年以观察复发

16、情况。结果：中止tnfliximab治疗 52周后随访，as病人中除1例外，其余均导致病情活动复发。infliximab不良 反应除了有增加对结核的易感性。对于中到重度充血性心力衰竭的病人， infliximab可能会加重心力衰竭。部分患者在使用infliximab时可出现输液反 应在输液中及输液后p2h,有头疼、恶心、血压升高或气短，或心悸、胸痛、头 昏、瘙痒、发热、皮疹以及脸红。这些反应一般程度较轻，导致治疗屮断的输液 反应并不常见。通常这些反应出现于第一次输液ii容易被药物控制。另外也可发 生迟发型变态反应。可见，抗tnf疗法在as的应用初步结杲显示可改善多数难 治性as患者的症状与体征

17、、维持关节功能和改善生活质量等。尚需通过增加病 例数，并进行多中心、双盲、安慰剂对照研究以进一步证实其远期疗效与不良反 应。由于生物制剂较昂贵，应严格掌握适应症，并密切观察病情，根据病人的经 济情况选择药物。但有关抗tnf治疗能否改善患者骨化的进展口前仍有争议，有待进一步的研 究。4其它治疗4. 1 反应停(thalidomide)沙利度胺)反应停能抑制单核细胞产生tnf- a与il12,也能协同刺激人t 淋巴细胞、辅助t细胞应答，述可抑制血管形成和黏附分子活性。临床观察发现, 反应停可使麻风病人血清tnf-a水平下降50%80%。黄烽等【16通过为期1年的开放性试验来验证反应停是否对强直性脊

18、柱炎 (as)有潜在的治疗作用以及从基因水平研究其作用机制。通过对30例hlab27 阳性的男性难治性as患者的研究，服用剂量为200 mg/d。以7项临床指标(basdat 指数，basfi指数，全身痛和脊柱痛likert四级评分，晨僵时间以及患者和医 生的总体评价四级评分)作为主要疗效指标，并用6个英他临床指标(扩胸度，指 地距，枕壁距，schober试验，血沉和c反应蛋口水平)作为次要疗效指标。同 吋用基因芯片研究部分患者的外周血单-个核细胞(pbmc) |炎性基因表达谱，然后 再用逆转录聚合酶链反应(rt-pcr)來进行验证。结果共冇26例患者完成了 该项试验，毒副作用少，而且较轻。7个主要疗效指标中，有4项改善超过20% 的患者人数占总人数的80%。在治疗的第36个月间，某些指数明显下降，9 例患者疼痛症状消失；同时患者pbmc中的肿瘤坏死因子(tnf) - a的转录显著减 少。结论反应停对难治性as是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症 因子tnf a基因表达受抑制冇关。反应停对难治性as是一个极具潜在治疗价 值的药物，但是由丁反应停对胎儿发育的影响，本药禁止用于妊娠及冇可能受孕 的妇女。部分病例可能发生外周神经病变。另外其副作用还有晨起困倦感，口干 及便秘等。4. 2 帕米麟酸盐(pcimidrona