药物的杂质检查药分析PPT课件

1、第三章药物的杂质检查药物分析教研室特殊杂质检查方法3概 述1一般杂质检查方法2一、药物纯度的概念与要求一、药物纯度的概念与要求1. 纯度（纯度（purities）药物的纯净程度药物的纯净程度2. 杂质杂质 (impurities) 药物中存在的药物中存在的无治疗作用无治疗作用或影响药物的或影响药物的稳定性稳定性和和疗效疗效，甚至对人体健康甚至对人体健康有害有害的物质。的物质。需综合考虑药物的需综合考虑药物的外观性状外观性状、理化常数理化常数、杂质检查杂质检查和和含量测定含量测定,综合评定。综合评定。3. 药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点共同点均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和

2、和限量限量.不同点不同点药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合只有合格品和不合格品格品和不合格品. 试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用用及毒副作用.化学试剂化学试剂一般分为一般分为4个等级个等级基准试剂基准试剂、优级纯或特种试优级纯或特种试剂剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯分析纯和和化学纯化

3、学纯化学试剂不化学试剂不能代替药品！能代替药品！二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类杂质的来源杂质的来源生产生产过程过程储藏储藏过程过程1.1.合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽制中未除尽2.2.制剂过程制剂过程3.3.生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留4.4.异构体、多晶体异构体、多晶体5.5.使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，

4、引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化变、聚合、潮解和发霉等变化按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质三、三、四、杂质的限量四、杂质的限量(limit test)药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许量最大允许量。通常用百分之几或百万分之几通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )杂杂质质限限量量控控制制限量检查限量检查对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法定

5、量检查：定量测定杂质含量定量检查：定量测定杂质含量注意平行原则注意平行原则供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100svc(%)l注意单位统一！示例一示例一 茶苯拉明中氯化物检查茶苯拉明中氯化物检查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨试液、氨试液3ml和和10%硝硝酸铵溶液酸铵溶液6ml，置水浴上加热，置水浴上加热5min，加硝酸银试液，加硝酸银试液25ml，摇匀，摇匀，再置水浴上加热再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置摇匀，放置15mi

6、n，滤过，取续滤液，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀置纳氏比色管中，加稀硝酸硝酸10ml，加水稀释至，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置，摇匀，在暗处放置5min，与标准，与标准氯化钠溶液氯化钠溶液(10g cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的制成的对照液比较，求氯化物的限量。限量。c=10 g/mlv=1.5 mls=?对照法对照法示例二示例二 肾上腺素上酮体的检查肾上腺素上酮体的检查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光

7、度不得超过0.05，酮体的，酮体的百分吸收系数为百分吸收系数为435，求酮体的限量，求酮体的限量v=100 mlc=a/e=0.05/435=1.1510-4 g/100ml s=0.2 g比较法比较法习题一习题一 磷酸可待因中吗啡的检查磷酸可待因中吗啡的检查取本品取本品0.10 g，加盐酸溶液加盐酸溶液(91000)使溶解成使溶解成5ml，加亚硝酸钠加亚硝酸钠试液试液2ml，放置放置15min，加氨试液加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液所显颜色与吗啡试液取取无水吗啡无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液加盐酸溶液(91000)使溶解成使溶解成100ml 5.0ml用用同一方法制成的对照液比较，不得更

8、深。问限量是多少？同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？%1 . 0%10010. 00 . 5100102svcl3习题二习题二 苯巴比妥钠中重金属的检查苯巴比妥钠中重金属的检查取本品取本品2.0g，加水加水32ml，溶解后缓缓加入，溶解后缓缓加入1mol/l盐酸溶液盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液1滴滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(ph3.5)2ml与水适量成与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应

9、取得标准。试计算应取得标准铅溶液铅溶液(每每1ml相当于相当于10g pb)的体积。的体积。ml0 . 11010101040202clsv66一、氯化物检查法一、氯化物检查法)(agclagnocl3hno3白色混浊供试品稀稀hno310mlh2oagno31ml标准溶液稀稀hno310mlh2oagno31ml 暗处放置暗处放置5min(避免避免agcl分解分解)氯化物检查法v 测定条件测定条件 c标标nacl = 10g/ml，50ml溶液中含溶液中含cl-5080g为宜为宜 hno3避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（10ml/50ml） 先使溶液体积为先使

10、溶液体积为40ml，再加入硝酸银，再加入硝酸银 暗处放置暗处放置v 注意事项注意事项 供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤 供试液若有颜色，可用内消色或外消色法供试液若有颜色，可用内消色或外消色法 碘的干扰碘的干扰 氨制硝酸银或升华法氨制硝酸银或升华法 不溶于水的药物，水溶解过滤不溶于水的药物，水溶解过滤 有机氯：转化为无机氯有机氯：转化为无机氯二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法)(basobaclso4hcl224白色 测定条件：测定条件：c标标k2so4 = 100g/ml，50ml含含100500g so42-为宜为宜hcl避免碳酸钡或磷酸钡沉淀，避

11、免碳酸钡或磷酸钡沉淀，2ml hcl/50ml先使溶液先使溶液40ml，再加氯化钡，再加氯化钡注意事项注意事项 ：供试液浑浊，含供试液浑浊，含hcl的水洗净滤纸，过滤的水洗净滤纸，过滤供试液有颜色，内消色法供试液有颜色，内消色法2ml稀稀hcl/50ml三、铁盐检查法三、铁盐检查法1. 硫氰酸铁法硫氰酸铁法 (ch.p 和和usp采用采用) 36hcl3scnfescn6fe红色4ml稀稀hcl/50ml，目的？目的？供试品供试品显色，立即与显色，立即与同法制成同法制成的对照溶液比较的对照溶液比较加水溶解加水溶解25ml稀稀hcl 4ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg加水稀释加水稀释35ml30%

12、硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml加水定容加水定容测定条件：测定条件：c标标fe = 10g/ml，用硫酸铁铵配制时加入硫酸防止铁盐水解。，用硫酸铁铵配制时加入硫酸防止铁盐水解。1050g fe/50ml稀稀hcl：防止防止fe3+水解。水解。4ml/50ml过硫酸铵：过硫酸铵：氧化氧化fe2+成成fe3+，防止硫氰酸铁见光分解或还原，防止硫氰酸铁见光分解或还原过量硫氰酸铵：过量硫氰酸铵：增加配位离子稳定性增加配位离子稳定性注意事项：注意事项：稀稀硝酸：硝酸：氧化氧化fe2+成成fe3+，剩余加热，剩余加热除去（亚硝酸能与硫氰酸根离子生除去（亚硝酸能与硫氰酸根离子生成红色亚硝酰硫氰化物）成红色亚硝

13、酰硫氰化物）色调不一致或颜色浅：色调不一致或颜色浅：正丁醇或异戊醇提取，醇层比色正丁醇或异戊醇提取，醇层比色环状结构：环状结构：有机破坏有机破坏2. 巯基醋酸法巯基醋酸法 (bp采用采用)oh2cooschfecoohschfehcoohschfecoohhsch2feh2coohschfe2coohhsch2fe22222oh222222222223红色注意：注意：由于反应体系在氨碱性条件下进行，为避免氢氧化铁沉淀，应由于反应体系在氨碱性条件下进行，为避免氢氧化铁沉淀，应先加入枸橼酸与铁离子形成配位离子先加入枸橼酸与铁离子形成配位离子四、重金属检查法四、重金属检查法 (pb)第一法第四法重金

14、属含量低的药物(25g)第三法使用范围微孔滤膜法硫化钠法溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的药物炽灼后的硫代乙酰胺法含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸、乙醇的药物第二法1. 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法shconhch5 . 3phohcsnhch223223 h2pbshshpb22条件：条件： 介质：介质：醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液 (ph 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺试剂：硫代乙酰胺(ch3csnh2) 2ml 杂质对照液：杂质对照液：pb(no3)2 (10g/ml) 灵敏度范围：灵敏度范围： 1020 g / 27ml黄色

15、至棕黑色混悬液黄色至棕黑色混悬液注意：注意： 供试品有色：加有色溶液或改用第二法供试品有色：加有色溶液或改用第二法 含微量高铁盐：加含微量高铁盐：加vc 供试品为铁盐：除去供试品为铁盐：除去 供试品能形成不溶性硫化物：加掩蔽剂供试品能形成不溶性硫化物：加掩蔽剂2. 第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 h2so4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 hno3 500-600h2so4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干 hcl 2ml 水水15ml 中性中性 按按第一法第一法检查检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液注意：注意：炽

16、灼温度；硝酸蒸干；其他试剂干扰（做空白试炽灼温度；硝酸蒸干；其他试剂干扰（做空白试验）；含钠盐或氟的有机药物（铂坩锅或硬质玻璃）验）；含钠盐或氟的有机药物（铂坩锅或硬质玻璃） 3.第三法第三法 硫化钠法硫化钠法pbssnapbnaoh224.4.第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法cabfe滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板d滤膜(直径10mm, 孔径3.0m)垫圈(外径10mm,内径6mm)五、砷盐检查法五、砷盐检查法 (一一)古蔡氏法古蔡氏法 (gutzeit) oh3zn3ashh9zn3aso22333323ashzn3h3zn3as棕色（量大）323as(hgbr)3hbr3hgbrash

17、黄色（量少）223)hgbr(ashhbr2hgbr2ash3233hgashbr3ash)hgbr(as黄色棕色黑色+ as2hg32 as(hgbr)3 + ash3 3ash(hgbr)2 古蔡氏法检砷器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞导气管导气管ash3发生瓶发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)hcl zn 粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体注意事项 砷斑不稳定，应干燥、避光、砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较立即比较。 有机结合态的砷应有机结合态的砷应破坏破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于后检查（加酸或碱），但温度应低于600 c。 供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯

18、化亚锡，可加供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡酸性氯化亚锡，使高，使高 铁离子还原后检查。铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。理，使其氧化为硫酸盐。锑盐锑盐含量较多时，可改用含量较多时，可改用白田道夫白田道夫（bettendorff）法检查砷法检查砷(二二)二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法 ag(ddc)

19、法法 c2h5c2h5ncssaghddc3ag6)ddc(ag3)ddc(ag6ash33吡啶吡啶红色胶态银目视比色法510nm 测定a值线性范围：线性范围：110 g/40ml含锑药物不干扰测定含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定盐的含量测定( (三三) )次磷酸法次磷酸法 as2poh3asohpoh3naclpohhclponah3333232322棕色1) 1) 用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。生干扰。2 2）灵敏度较古蔡法低。）灵敏度较古蔡法低。注意四种砷盐检查法生

20、产的产物v 古蔡法生成的是黄色至棕色的砷斑古蔡法生成的是黄色至棕色的砷斑v ag（ddc）法生成的是红色胶态银法生成的是红色胶态银v 白田道夫法生成的是棕褐色的胶态砷白田道夫法生成的是棕褐色的胶态砷v 次磷酸法生成的是棕色的游离砷次磷酸法生成的是棕色的游离砷六、溶液颜色检查法六、溶液颜色检查法有色杂质有色杂质v ch.p采取三种检查方法：采取三种检查方法： 目视比色法：药物溶液的颜色目视比色法：药物溶液的颜色标准比色液的颜色标准比色液的颜色 标准比色液：比色用重铬酸钾、硫酸铜、氯化钴标准比色液：比色用重铬酸钾、硫酸铜、氯化钴+水水 分光光度法分光光度法 某波长处的吸收度某波长处的吸收度 色差计

21、法色差计法药物溶液的三刺激值（在给定的三色系统中与待测色达到色匹药物溶液的三刺激值（在给定的三色系统中与待测色达到色匹配所需要的三个原刺激量）配所需要的三个原刺激量） 直接比较、与水之间的色差值直接比较、与水之间的色差值七、易炭化物检查法七、易炭化物检查法v 含义：药物中易被硫酸（含硫酸含义：药物中易被硫酸（含硫酸94.5%-95.5%，g/g）炭炭化或氧化而化或氧化而呈色呈色的有机杂质的有机杂质v 检查方法：目视比较法检查方法：目视比较法 供试品炭化后，与对照液（视品种而定）目视比较供试品炭化后，与对照液（视品种而定）目视比较v 对照液：对照液： 溶液颜色检查项下的不同色调的标准比色液溶液颜

22、色检查项下的不同色调的标准比色液 比色用氯化钴、重铬酸钾、硫酸铜配成比色用氯化钴、重铬酸钾、硫酸铜配成 高锰酸钾液高锰酸钾液八、溶液澄清度检查法八、溶液澄清度检查法v 含义：含义：检查药品溶液的浑浊程度。检查药品溶液的浑浊程度。v 意义：意义：反映药物中微量不溶性杂质的存在情况，反映药反映药物中微量不溶性杂质的存在情况，反映药 品的质量和生产工艺水平。品的质量和生产工艺水平。v 方法：方法：ch.p 比浊法比浊法v 药典中澄清的定义为：药典中澄清的定义为：供试品溶液的澄清度相同于所用的溶剂，供试品溶液的澄清度相同于所用的溶剂，或不超过或不超过0.5号浊度标准液。号浊度标准液。v 浊度标准液：浊

23、度标准液：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛， 甲醛与肼缩合，生产不溶于水的甲醛腙白色浑甲醛与肼缩合，生产不溶于水的甲醛腙白色浑 浊，以不同量的水稀释可得不同浊度的标准液。浊，以不同量的水稀释可得不同浊度的标准液。v 注意事项：注意事项：光线及温度、不同药品溶剂会不同。光线及温度、不同药品溶剂会不同。九、炽灼残渣检查法九、炽灼残渣检查法v 炽灼残渣（炽灼残渣（residue on ignition）：有机药物经炭化或挥有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。性无机杂

24、质的硫酸盐。v 方法：方法：1.02.0 g供试品供试品 炽灼至恒重的坩锅炽灼至恒重的坩锅 精密称定精密称定 缓缓炽灼至完全炭化缓缓炽灼至完全炭化 防冷至室温防冷至室温 加硫酸加硫酸0.51ml 低温除去硫酸低温除去硫酸 700800炽灼完全灰化炽灼完全灰化 移置干燥器移置干燥器 放冷至室温后精密称定放冷至室温后精密称定 700800炽灼至恒重炽灼至恒重v 炽灼温度：炽灼温度：ch.p 700800 usp 80025 bp 800 jp 450550供试品重空坩锅重残渣及空坩锅重炽灼残渣100(%)12 mg0.1%0.2%炽灼残渣检查法注意点炽灼残渣检查法注意点v 1、操作及称重方法：、操

25、作及称重方法： 1）坩埚要事先恒重，精密称定，所得的残渣要恒重；坩埚要事先恒重，精密称定，所得的残渣要恒重； 2）坩埚应斜置，防止暴沸和溅出；坩埚应斜置，防止暴沸和溅出； 3）有机药物在坩埚中加热开始时应缓缓加热，加入硫酸后也应有机药物在坩埚中加热开始时应缓缓加热，加入硫酸后也应缓缓加热，防止药物暴沸、溅出和硫酸腐蚀缓缓加热，防止药物暴沸、溅出和硫酸腐蚀; 4）坩埚炽灼后要放于干燥器中冷却后称重。坩埚炽灼后要放于干燥器中冷却后称重。v 2、如供试品为重金属，炽灼温度应为、如供试品为重金属，炽灼温度应为500-600 c，防止防止重金属逸失。重金属逸失。v 3、药物的炽灼残渣限量一般为、药物的炽

26、灼残渣限量一般为0.1%-0.2%（1g供试品供试品不超过不超过1-2mg）。）。含氟药物用铂坩埚含氟药物用铂坩埚十、干燥失重测定十、干燥失重测定法法干燥失重：干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。 用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥燥1h后进行）后进行）温度1 10 05 5

27、c c热热分分析析法法适用范围分类受受热热分分解解或或易易升升华华的的供供试试品品干干燥燥剂剂干干燥燥法法6 60 0c c常常温温减减压压干干燥燥法法与与恒恒温温减减压压干干燥燥法法常常压压恒恒温温干干燥燥法法受受热热稳稳定定的的药药物物熔熔点点低低或或受受热热分分解解的的供供试试品品v （一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法v 注意事项注意事项样品厚度样品厚度含较多结晶水：提高温度含较多结晶水：提高温度熔点低：逐渐升温熔点低：逐渐升温易吸湿或受热发生相变而达不到恒重：易吸湿或受热发生相变而达不到恒重：t、h一定减失的重量一定减失的重量供试品膏状：事先放入粗沙粒或玻棒供试品膏状：事先放入粗

28、沙粒或玻棒v（二）减压干燥法与恒温减压干燥法（二）减压干燥法与恒温减压干燥法常用干燥剂的吸收能力：五氧化二磷常用干燥剂的吸收能力：五氧化二磷 硅胶硅胶 无水氯化钙无水氯化钙 硫酸硫酸v（三）干燥剂干燥（三）干燥剂干燥(四四)热分析法（热分析法（thermal analysis） 测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法热重分析法(thermogravimetric analysis,tga)差热分析法差热分析法(differential thermal analysis,dta)差示扫描量热法差示扫描量热法 (different

29、ial scanning calorimetry,dsc)1.热重分析法热重分析法 (tga)t tw w供试品tga热重曲线wt tw ww结晶水失重台阶 应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术化的热分析技术, ,可计算出样品在相应温度范围内减失质量可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率的百分率. . 特特 点点分析样品用量少分析样品用量少, , 适用于贵重药材或在空气中容易氧化适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定药物干燥失重测定. .灵敏度高灵敏度高, ,可达可达1 1 g g以下以下测定速度快测

30、定速度快可用于判断结晶水或吸附水可用于判断结晶水或吸附水, ,并推断结晶水含量并推断结晶水含量. .2. 差热分析法差热分析法 (dta)在程序控制温度下，在程序控制温度下，测量供试品和惰性测量供试品和惰性参比物参比物(常用石英常用石英砂、煅制砂、煅制mgo)之之间的间的温度差温度差与与温度温度(或时间或时间) 关系的热关系的热分析技术分析技术t tt供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰dta用途用途(1) 熔点测定熔点测定熔程熔程t t=0(2) 定性和纯度检定定性和纯度检定根据峰的数目、形状、根据峰的数目、形状、位

31、置对供试品进行纯度判别位置对供试品进行纯度判别t供试品对照品g1g2g310008006004002000wt1t2t3398838635478134226t()草酸钙(cac2o4h2o)的热重曲线在温度在温度t1时时 cac2o4h2o cac2o4+h2o在温度在温度t2时时 cac2o4 caco3+co在温度在温度t3时时 caco3 cao+co210090807060dtat(/min)196233盐酸多巴酚丁胺的dta-tga曲线3.3.差示扫描量热法差示扫描量热法 ( (dsc) ) 测量保持供试品和惰性参比物的温度相同, 系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变

32、化的热分析技术.样品样品参比参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器用于待测物质的用于待测物质的鉴别鉴别、晶型鉴别晶型鉴别、纯度检查纯度检查以及以及熔点熔点和和水分水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中化中焓焓的变化。的变化。不纯物质的dsc图t(min)t不同纯度苯甲酸的dsc曲线温度温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在样品纯度在98.0%以上以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性杂质与熔融试样有化学相

33、似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型甲磺酸二氢麦角毒碱的dsc-tga曲线50100150200dsctga失溶剂失水分解十一、水分测定法（卡尔费休法）十一、水分测定法（卡尔费休法）3222sohi2ohsoi%100fb(%)wa供试品中水分的含量a供试品消耗的供试品消耗的fisher试液的体积试液的体积b空白消耗的空白消耗的fisher试液的体积试液的体积f每每1ml fisher试剂相当于水的重量试剂相当于水的重量(mg)w供试品的重量供试品的重量i2+so2+n+h2onhi2+

34、nhso4ch3指示终点方法：指示终点方法：fisherfisher试液颜色试液颜色 淡黄色淡黄色红棕色红棕色永停法永停法十二、残留溶剂测定法十二、残留溶剂测定法残留溶剂：残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。分类使用举例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推荐使用推荐使用危险性较小危险性较小三类溶剂三类溶剂避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二类溶剂二类溶剂有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲

35、烷、二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、甲苯吡啶、四氢呋喃、甲苯毒性较大，致癌，毒性较大，致癌，对环境有害对环境有害一类溶剂一类溶剂色谱系统与系统适用性试验色谱系统与系统适用性试验(system suitability tests; ssts) 用待测物的色谱峰计算的用待测物的色谱峰计算的n应大于应大于1000（或（或5000）；）； 内标物与待测物的两个色谱峰的内标物与待测物的两个色谱峰的r1.5； 每个标准溶液进样每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之次，所得待测物与内标物峰面积之比的比的rsd5%； 若以若以外标法外标法测定，所得待测物峰面积的测定，所得待测物峰面积的rsd10% 第三法

36、溶液直接进样法毛细管柱顶空进样等温法毛细管柱顶空进样程序升温法被检查的有机溶剂数量少且极性差异较小的情况被检查的有机溶剂数量多且极性差异较大的情况分类适用范围第一法第二法进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；的浓度；进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。品溶液的浓度。对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过以不超

37、过2 2倍为宜。倍为宜。一、色谱分析法一、色谱分析法( (一一) )tlc法法原点至溶剂前沿的距离原点至斑点中心的距离fr比移值一般要求：颗粒直径一般要求：颗粒直径1040m薄层涂布：薄层涂布：无粘合剂无粘合剂 含粘合剂：含粘合剂： 常加入常加入1015% 煅石膏煅石膏 (caso42h2o,180烘烘4h) 或或0.50.7%羧甲基纤维素钠水溶液羧甲基纤维素钠水溶液 杂质对照法杂质对照法 适用于已知杂质并能够得到杂质对照品的情况适用于已知杂质并能够得到杂质对照品的情况 供试品溶液自身稀释法供试品溶液自身稀释法 适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品

38、的情况(仅限于二者的仅限于二者的颜色相近或相同的情况颜色相近或相同的情况) 杂质对照法与供试品溶液自身稀释法对照使用杂质对照法与供试品溶液自身稀释法对照使用 对照药物法对照药物法 无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色和主成无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色和主成分颜色有差异，难以判断限量。分颜色有差异，难以判断限量。(二二)hplc法法 分类 甲醇/水乙腈/水离子对色谱离子交换色谱排阻色谱凝胶渗透凝胶过滤四氢呋喃/水rp流动相中加离子对试剂电解质水溶液有机溶剂水溶液流动相极性小的有机溶剂正己烷,氯仿,二氧六环等反相色谱有机凝胶玻璃微孔球离子交换填料十八烷基硅烷键合硅胶柱填充剂正相色谱硅胶极性化学键合硅胶主要方法内标法加校正因子法：内标法加校正因子法：用于用于有杂质对照品有杂质对照品时能够测定杂质时能够测定杂质的的校正因子校正因子杂质的含量测定杂质的含量测定。外标法：外标法：用于用于有杂质对照品有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。或杂质对照品易制备的情况。加校正因子的主成分自身对照法：加校正因子的主成分自身对照法：用于有用于有杂质对照品杂质对照品时，时，杂质的含量测定杂质的含量测定不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法 ：用于用于没有杂质对照没有杂质对照品品的情况的情况峰面积归一化法：峰面积归一化法：粗略测量