医用HA-βTCP复合材料合成技术进展与研究

1、化工技术进展与研究课题综述医用HA/-TCP复合材料合成技术进展与研究四川大学化工学院学生姓名：王明光学 号：1143084124专 业：化学工程与工艺指导老师：罗仕忠 摘要 目前通过人工合成的HA/-TCP复合生物材料因其具备优良的特性已作为人工骨材料及组织材料得到了广泛的应用。医用双相磷酸钙(-TCP)陶瓷是磷酸三钙(-TCP)和羟基磷灰石(HA)的复合体，其成分与骨矿物组成类似。它具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有非常广阔的应用前景，且在生理环境下能发生不同程度的降解,被组织吸收。医用双相磷酸钙复合材料的合成方法主要有湿法工艺、干法工艺、水热法工艺及溶胶凝胶法工艺等。 Abstra

2、ct Currently HA/-TCP ioceramic composites with excellent characteristics y its artificially synthesized has een widely used as a one sustitute material and the tissue material.Medical iphasic calcium phosphate (-TCP) ceramic is a kind of composite materials composed y tricalcium phosphate (-TCP) and

3、 hydroxyapatite (HA) , its composition is similar to the composition of one mineral.It has good iocompatiility, in the iomedical field has a very road application prospects, and in the physiological environment can occur in varying degrees of degradation, is asored y tissue.The synthetic methods of

4、medical iphasic calcium phosphate composites are mainly the wet process, the dry process ,the hydrothermal method process and sol-gel processes ,and so on . 关键词 HA；-TCP；-TCP；生物性能；合成技术方法与改进前言植骨材料 (one graft sustitute)在骨科以及头颈外科、口腔颌面外科等有着广泛的临床需要，临床常用的植骨材料包括自体骨、异体骨(包括异体冻干骨和异体脱矿骨基质 Demineralized one Matr

5、ix，DM )、骨形成蛋白(MP)和各类人工骨1。目前，自体骨仍然是最有效的主要植骨材料来源，但由于取骨量有限和取骨带来的诸多并发症，限制了其临床应用。异体骨则存在着感染、传播疾病、免疫原性、成骨能力以及质量因供体不同而差异较大等问题，而且骨源有限、价格昂贵。骨形成蛋白具有骨诱导活性和优异的成骨性能，但缺乏骨传导活性和力学强度，大多通过基因工程得到，价格极其昂贵，并需要与载体复合使用。因此，研究各类人工植骨代材料，以克服自体或异体骨固有的缺点，是临床迫切需要解决的问题。理想植骨材料应该具有以下特点：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨传导性；骨诱导性；结构与骨相似并且性价比高、易于操作使用。临床

6、常用植骨材料按主要成分可以分成磷酸钙类和硫酸钙类2种。其中，磷酸钙类植骨材料与骨组织的矿物相组成和性质最为接近。 自从20世纪70年代起，磷酸钙类生物陶瓷开始显露头角,并且不断取得突破性进展。生物陶瓷材料的研究及临床应用,已经从短期的替换和填充发展为永久牢固性种植,从生物活性材料发展到生物活性的材料及其多相复合材料,从生物材料的研究发展到组织工程的研究。生物活性陶瓷在生理环境中可通过其表面发生的生物化学反应与人体组织形成化学键性结合。主要包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(-TCP)及聚磷酸钙（CPP）等可降解吸收陶瓷。可生物降解磷酸钙陶瓷具有以下优点：2(1)最终无异物存留；(2)材料完全吸收

7、后所形成新骨的塑型不再受材料存在的影响；(3) 材料吸收形成的新骨塑型后强度优于新骨与材料结合的强度。说明：本文将综述HA、TCP、不同配比的复合BCP材料性能，及HA、TCP的制备工艺与HA/-TCP的复合工艺进展，并对不同优化改进方案进行比较分析。找到最科学实用的双相磷酸钙合成方案和合成路线。双相磷酸钙（-TCP）为HA、-TCP的复合体，CPP可调节其Ca/P并改善其性能最终转化为HA/-TCP，故此将其纳入到HA/-TCP双相复合材料的研究中。磷酸钙类骨材料的介绍1.磷酸三钙（英文：Tricalcium phosphate ，简称TCP）又称磷酸钙。化学式Ca3(PO4)2，其钙磷比为

8、1.5,白色晶体或无定形粉末，存在多种晶型转变，主要分为低温相（-TCP）和高温相（-TCP），相转变温度为1120-1170，熔点1670；溶于酸，不溶于水和乙醇。在人的骨骼中普遍存在，是一种良好的骨修复材料。 磷酸三钙具有良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性,是理想的人体硬组织修复和替代材料,在生物医学工程学领域一直受到人们的密切关注。医学上通常使用的是磷酸三钙的一种特殊形态-TCP。动物或人体细胞可以在-磷酸三钙材料上正常生长，分化和繁殖。通过大量实验研究证明3、4：-磷酸三钙对骨髓造血机能无不良反应，无排异反应，无急性毒性反应，不致癌变，无过敏现象。-磷酸三钙多孔陶瓷生物相容性良好

9、, 可作为组织工程的支架材料应用于骨和软骨缺损的修复。2.羟基磷灰石(hydroxyapatite, 简称HA)又称羟磷灰石。化学式Ca10(PO4)6(OH)2，熔点：1650°C，比重：3.16g/cm，溶解度：0.4ppm，其钙磷比为1.67，六方晶系，多为粉末、多孔颗粒产品。羟基磷灰石（HAP）是脊椎动物骨骼和牙齿的主要组成，人的牙釉质中羟基磷灰石的含量在96%以上。羟基磷灰石人工骨具有良好的生物相容性,植人体内安全、无毒,还可传导骨组织生长。但无孔隙羟基磷灰石与其他生物材料相比,并不是高强度的材料,只能用于无负荷的部部位。由于力学性能较差,且无明显的诱导成骨作用,羟基磷灰石

10、人工骨的临床应用受到限制。生物体内天然的HAP以纳米晶体的形式存在,为65一80nm的针状结晶体,HAP的生物特性和颗粒大小密切相关,纳米级的HAP不仅是一种性能优良的无机陶瓷材料,而且具有独特的生物学活性。根据/纳米效应理论,单位质量的纳米粒子表面积明显大于微米级粒子,使得处于粒子表面的原子数目明显增加,提高了粒子的活性,十分有利于组织的结合。羟基磷灰石具有优良的生物相容性5、6，并可作为一种骨骼或牙齿的诱导因子，在口腔保健领域中对牙齿具有较好的再矿化、脱敏以及美白作用。实验证明HAP粒子与牙釉质生物相容性好，亲和性高，其矿化液能够有效形成再矿化沉积，阻止钙离子流失，解决牙釉质脱矿问题，从根

11、本上预防龋齿病。含有HAP材料的牙膏对唾液蛋白、葡聚糖具有强吸附作用，能减少患者口腔的牙菌斑，促进牙龈炎愈合，对龋病、牙周病有较好的防治作用。植入体内后，钙和磷会游离出材料表面被身体组织吸收，并生长出新的组织。有研究证明羟磷灰石的晶粒越细，生物活性越高。牙齿表面的珐琅质的主要成份亦是羟磷灰石。羟基磷灰石可由自己制作的方式来取得。制作羟磷灰石粉末的方法很多，比较常见的方法有沉淀法、水解法、水热法及固相法等。其中水热法的设备适比较复杂而且昂贵。相较于水热法，沉淀法则是操作简单、设备便宜、产能大，目前大多数以此种方法为主。但是沉淀法有一些缺点，像是粉末容易聚集在一起、质量不稳定等等。3. 双相磷酸钙

12、(Biphasic calcium phosphates,简称BCP)生物陶瓷是一类重要的骨修复材料. BCP由稳定相轻基磷灰石(HA)和可降解相声磷酸三钙(-TCP)双相平衡优化得到，其生物活性及降解性可调，具有良好的生物相容性及骨传导性7。生物陶瓷与高分子复合材料体系，可克服陶瓷韧性差及聚合物强度差、无生物活性的缺点，实现特性互补优化，得到了广泛研究。为提高复合材料体系微观均匀性及界面结合性能，一般可通过硅烷、多酸及其他有机基团接枝等方法对无机粉体进行表面改性8。目前已被广泛应用在组织工程支架、种植体表面涂层、骨水泥、药物缓释载体等的研究中，在骨缺损修复重建、整形外科、牙科、颅颌面外科中发

13、挥重要的作用。近年来，对双相磷酸钙陶瓷骨诱导性影响4. 聚磷酸钙（calcium phosphate ，简称CPP），化学式(Ca(PO3)2)n，是一种新型的骨修复材料，这种无机聚合物具有长链结构，且主链依靠大量类似于ATP中高能磷酸键的磷氧（P-O）键连接，其键能可达11KJ/mol。 支架具有良好的骨诱导性，在体内生物相容性良好，其降解断链可释放出细胞活动所需的能量，降解产物为可溶性钙盐、磷酸盐和游离的钙、磷离子，不会引起局部炎性反应。同时作为骨修复材料CPP也具有理想的力学强度。CPP是一种含钙、磷和氧的无机单链聚合物，PO4四面体通过P-O-P键串形成长链结构，是典型的聚磷酸钙分子官

14、能团。由于分子中的P-O-P键与水接触时不稳定，聚磷酸钙易吸水而分解生成正磷酸盐和钙离子。因此，CPP具有优于-TCP的降解性能。CPP的降解周期为一个月到1年，部分降解产物可被人体吸收，用于骨组织重建。基于-TCP材料的设计原理和CPP材料的特殊性能，范纯泉,陈高祥 等9在传统HA材料的基础上加入不同含量的CPP，制备一种新型-TCP材料，研究CPP对HA相组成、烧结性能和力学性能的影响。有大量实验研究表明10、11，在磷酸盐系的生物材料中，聚磷酸钙十分常见且应用广泛，少量的-CPP能够促进-TCP /HA复相生物陶瓷的力学性能,形成孔隙率较好的磷酸钙生物陶瓷。12、13性能对比：降解能力依

15、次为：-TCP>-TCP>HAP14。羟基磷灰石(HAP)和磷酸三钙(TCP)都是磷酸钙陶瓷家族中优秀成员的代表，它们的降解速率和人体的吸收速率相匹配，能诱导骨细胞生长，是理想的骨修复材料。磷酸钙陶瓷人工骨分为粉末型(使用时调成浆料)、颗粒型、多孔型和致密型4种。致密型表面仅有微孔或表面光滑无孔，除力学性能较多孔型好外，不利于骨组织和血管长入。多孔型结构类似于松质骨，利于骨和血管长入。目前制作的多孔型陶瓷孔径在100500m之间。孔径小于5m称微孔，致密型仅有微孔。多孔型既有微孔也有大孔(100500m)。大孔利于骨组织长人，微孔增大了材料与组织液接触面积，有利于生物降解。15从力

16、学性能上看，相对于金属材料，磷酸钙陶瓷的脆性大且抗折强度低。致密型强度高于皮质骨，其抗压强度为212.77921.99MPa，抗折强度为70.9269.96MPa(正常皮质骨分别为141.84MPa和70.92MPa)。多孔型强度相当于松质骨。抗压强度为7.0970.92 MPa，抗折强度为2.55MPa(正常松质骨分别为50MPa和3.5MPa)。TCP具有与HA不同的生物性能，最大的区别就是TCP可以发生生物降解，植入体内可以被生物吸收，一般来说-TCP的溶解速率大于-CTP，而且很容易发生水解转变为磷灰石相。-TCP在生物相容性方面要比-TCP好，在生物活性方面要比HA更好一些。HA的生

17、物降解速率很慢,无法用作当作可降解材料使用，而TCP材料的生物降解速率大大快于HA。如果将TCP引入HA材料种制备出HA/TCP复相磷酸钙材料,则该材料的生物降解速率可以在HA和TCP的范围内调节,扩大磷酸钙材料的生物降解范围,增加其应用领域。HA羟基磷酸钙粉体的制备从上世纪八十年代起,纳米级HAP材料得到了广泛的关注,它由纳米级水平显微结构组成,目前人工合成的纳米级HAP直径在1nm-100nm之间,Ca/P比例大约在1.67,从而与人骨的结构和成分很相似。具有组织相容性和骨传导,同时有些学者报道有骨诱导作用。由于纳米级的HAP的晶粒尺寸、晶界宽度都只限于纳米量级的水平,使得材料的内在缺陷减

18、少,同时具有表面效应和体积效应,在力学和生物学方面与很大的优越性和应用潜力,是一种理想的组织植入材料。纳米级HAP的制备方法目前,纳米羟基磷灰石的合成技术已相当成熟,不仅可以制备出高化学纯度和高化学计量比的纳米羟基磷灰石粉体,还可以制备不同晶体形貌的粉体满足不同的应用需求。制备方法主要有水热法、化学沉淀法、微波固相法、溶胶一凝胶法、自燃烧法和电化学沉积法等。1.水热法水热法是一种制备优质超细粉体的湿化学方法。水热法基本原理是在较高压力和温度下,将钙盐和磷酸盐在密闭容器的水溶液中反应合成大晶粒的HA。此法制备纳米晶体有许多优点,如产物直接为晶态,无需烧结晶化,可以减少在烧结过程中的团聚,粒度均匀

19、,形态比较规则。改变水热反应条件,可得到具有不同晶体结构和结晶形态的产物。在特制的密闭反应容器(高压釜)里，采用水溶液作为反应介质，通过对反应容器的加热，创造一个高温、高压反应环境。使得通常难溶或不溶的物质溶解、发生反应并且重结晶。将CaCO3或Ca(OH)2与Ca3(PO4)2在高温并不断通入水蒸气的条件下锻烧制得HAP。将CaCO3或Ca(OH)2和Ca3(PO4)2粉末按1:1的摩尔比均匀混合后，在不断通入水蒸气的情况下于1100°C常压下锻烧2h。反应结束后用4%的NH4Cl溶液洗去冷却反应产物中残余的Ca2+得到纯度较高的HAP。廖其龙16用氧化钙和焦磷酸钙作反应前驱物,用

20、水热法合成直径小于200nm的球形颗粒状HA粉末。卢晓英17引入CO32-,生成含碳羟基磷灰石纳米粉体,与自然人骨更为相似。将CaCO3和CaHPO粉末按钙磷比Ca/P=l.67的比例混合均匀,放入高压釜内进行水热反应。当反应温度为100摄氏度时,HA含量很低,此时的主晶相Ca2P2O7。当温度高于150时,水热产物只有HA,未发现其它晶相。2.化学沉淀法化学沉淀法的基本原理是将含Ca和P的不同化合物在水溶液中发生反应,生成HA沉淀。常用钙盐有Ca(NO3)2、Ca(OH)2,、CaCl2、CaO、Ca(OC2H5)2等,常用磷酸盐有(NH4)2HPO4、K2HPO4、Na2HPO4等。其中有

21、化学共沉淀法：原料为Ca(NO3)2、(NH4)2HPO4按n(Ca):n(P)=1.67的配比。用氨水调节至pHl1.512.0，在室温下进行反应，反应方程式为：反应后将沉淀物加热沸腾，将沉淀物离心分离，用去离子水反复清洗，使pH7，最后将HAP粉料锻烧磨细过筛。郭广生等18用 Ca(NO3)2,和(NH4)2HPO4分别溶于一定的溶剂中配成溶液,加入少量表面活性剂乙醇胺或聚乙二醇,用氨水调节溶液pH,控制Ca/P比为1.67,制备的HA粒子呈短棒状或针状,大小均匀,分散性好,平均长约30-50nm,直径约10-15nm。王志强等19在水及水一乙醇两种体系下湿法制备纳米HA粉体,研究发现,溶

22、剂体系、反应温度、凝胶清洗剂及洗虑次数等对所得的粉体粒度有较大的影响。3.微波固相法（干法）固相反应法是指高温通入水蒸汽通过扩散传质机制固相反应制备HA。利用水蒸汽的强介入来补给HA中的OH-用扩散补给Ca2+制备无晶格缺陷、正常配比、定量参杂、结晶程度高的HA单晶体。由于是固相反应,该法存在反应速度慢,反应时间长,生成产物粒径大,原料粉末需要长时间混磨,产物的活性差等缺点,引入微波辅助可以克服这些缺点,制备纳米级的羟基磷灰石。冯杰等20按照不同的钙磷比称取一定量的Ca(NO3)2和Na3P04,用此法制备了不同形貌的纳米HA。当钙磷比为1.67时,获得规则的直径在60-80nm,长度约400

23、nm左右的HA纳米棒,这些纳米棒具有均一的形貌和较窄的长径比分布,且具有较完美的晶型结构。该法制取的羟基磷灰石粉末,无晶格收缩,结晶性能好,但粉末晶粒粗大,往往有杂质相存在,研磨时不仅费时而且易粘污,虽是高温条件下进行实验,但是温度不要超过羟基磷灰石开始分解的温度(1330),因此在生物陶瓷领域较少采用。4.溶胶一凝胶法溶胶一凝胶法是20世纪60年代发展起来的一种制备无机材料的新工艺。基本原理是将金属醇盐或无机盐经水解,然后使溶质聚合胶化,再将凝胶干燥、焙烧,最后得到无机材料。HA微粉可通过此方法制备。21在一带有搅拌和冷凝管的三颈瓶中，加入0.30mol/L的Ca(NO3)2溶液(预先用氨水

24、调至pH=10)。开动搅拌，再加入同样体积的0.18mol/L的(NH4)2HPO4液(预先用氨水调至pH=10)。使混合体系的n(Ca):n(P)=10:6，两种溶液混合后即形成凝胶状的沉淀，体系的pH值有所下降。保持搅拌并升温至回流，凝胶状的沉淀逐渐形成极易分散的白色沉淀。搅拌反应一定时间后，温度降至室温(期间保持搅拌)、静置。倾去上层清液，用水反复洗涤沉淀，至倾出液为中性为止。滤去水后于120°C干燥，粉碎可得到超微HAP粉体。22李显波以四水硝酸钙和磷酸三甲醋为原料,采用溶胶-凝胶法合成纳米羟基磷灰石,并对影响溶胶一凝胶形成的工艺条件以及干凝胶的低温燃烧特性进行研究。在溶剂中

25、引入一定量的乙二醇和控制合适的pH值有助于形成稳定、均一的溶胶,生成的干凝胶具有低温燃烧的特性,燃烧后直接生成羟基磷灰石粉末晶体,经焙烧可得到50nm左右、分散良好的纳米羟基磷灰石。1.5自燃烧法自燃烧法以溶胶-凝胶法为基础,将溶胶一凝胶法和燃烧法结合起来。利用硝酸盐的氧化性和碳氢官能团的还原性,在热诱导下自发发生氧化还原反应。此法实验操作简单易行,实验周期短,节省时间和能源,更重要的是反应物在合成过程中处于高度均匀分散状态,反应时原子只需经过短程扩散或重排即可进入晶格位点,而且反应速度快,前驱物的分解和化合物的形成温度低,使得产物粒径小,分布较均匀23。将Ca(NO3)2、(NH4)2HPO

26、4、柠檬酸与硝酸按一定比例混和80加热至凝胶形成,干凝胶由一点发火并扩展燃烧,直至生成白色粉末。粉末经不同温度缎烧,由热分析(TG一DTA)可知,必须在大于690摄氏度才能得到HA,但是温度愈高,粉末粒径就会愈大。750锻烧的粉末为纯相HA,晶粒呈六方晶型,形貌规整,粒径分布均匀。1.6模拟体液法模拟体液法是以模拟体液中的钙盐和磷盐为反应物,在接近人体生理体温的模拟体液中和近中性反应条件下,合成类似生理HAP结构的HAP粉体24。实际上,模拟体液仿生合成HAP是液相沉淀法的一种,能大大降低pH值,且有效解决传统液相沉淀法所需pH值过高的问题。此法合成的HAP粉体经乙醇洗后HAP晶须平均长径比为

27、251,晶须分散良好25，且合成得到HAP的pH值接近人体骨愈合时的值。所以,该法是一种比较有前途的合成类骨HAP纳米粉体的方法。但由于其起步较晚,许多研究缺乏系统性,目前这种工艺的最大问题是合成时间过长。1.7微乳液法微乳液法通常是由表面活性剂、助表面活性剂(醇类)、油(碳氢化合物)和水(电解质水溶液)组成透明的、各相同性的热力学稳定体系。当表面活性剂溶解在有机溶剂中,其浓度超过临界胶束浓度时形成亲水极性头朝内、疏水链朝外的液体颗粒结构,水相作为纳米液滴的形式分散在由单层表面活性剂和助表面活性剂组成的界面内,形成彼此独立的球形微乳颗粒。这种颗粒大小在几至几十纳米之间,在一定条件下,具有保持稳

28、定小尺寸的特性,即使破裂也能重新组合,类似于生物细胞的自组织和自复制功能。这种方法实验装置简单,操作方便,具有体系的热力学及动力学稳定、纳米颗粒粒径分布较窄、粒子细小、大小均一、并可人为控制粒径等特点。微乳液法提供了制备均匀大小尺寸颗粒的理想微环境。微乳液法用于制备纳米HAP的报道甚少,新加坡国立大学最先采用该法对制备HAP进行了研究,其方法是将CaCl2和(NH4)HPO4分别制成微乳液,油相为环乙醇,表面活性剂为HP5+NP9,将两种微乳液混合后放置一定的时间,将沉淀物用乙醇洗涤,制备出了粒径为2040 nm的HAP粉体。-TCP粉末的制备-TCP其最重要的特性是成分和人骨相似,同时植人体

29、内不仅具有 良好的生物相容性 ,而且由于它能够诱导新骨生长 ,材料自身则随着体内代谢将不断被吸收或被排除体外,从而消除了材料长期存在体内所产生的后患。磷酸钙陶瓷人工骨分为粉末型(使用时调成浆料)、颗粒型、多孔型和致密型4种。致密型表面仅有微孔或表面光滑无孔，除力学性能较多孔型好外，不利于骨组织和血管长入。多孔型结构类似于松质骨，利于骨和血管长入。目前制作的多孔型陶瓷孔径在100500m之间。孔径小于5m称微孔，致密型仅有微孔。多孔型既有微孔也有大孔(100500m)。大孔利于骨组织长人，微孔增大了材料与组织液接触面积，有利于生物降解。26从力学性能上看，相对于金属材料，磷酸钙陶瓷的脆性大且抗折

30、强度低。致密型强度高于皮质骨，其抗压强度为212.77921.99MPa，抗折强度为70.9269.96MPa(正常皮质骨分别为141.84MPa和70.92MPa)。多孔型强度相当于松质骨。抗压强度为7.0970.92 MPa，抗折强度为2.55MPa(正常松质骨分别为50MPa和3.5MPa)。-TCP粉体的制备方法一般有湿法工艺、干法工艺和水热法工艺,湿法工艺包括可溶性盐与磷酸盐反应工艺和酸碱中和反应工艺,另外还有沉淀法和改进的湿式粉碎法工艺。采用湿法工艺所得粉末,可制成具有孔隙结构的陶瓷块体。该陶瓷具有丰富、均匀的微孔,较高的抗压强度和较好的溶解性能及孔隙可调控等特点,是制备多孔-TC

31、P陶瓷较为理想的工艺之一。但存在-TCP粉末的粒度不均匀的问题。1沉淀法 沉淀法是在溶液状态下将不同化学成分的物质混合,在混合液中加入适当的沉淀剂制备前驱体沉淀物,再将沉淀物进行干燥或锻烧,从而制得相应的粉体颗粒。以Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4为原料。27控制反应物钙磷源配比为1.50、pH值为11、反应温度为25e、反应时间为3h时,可制备出纯度较高、晶态较好的B-TCP，在溶液状态下将不同化学成分的物质混合,在混合液中加入适当的沉淀剂制备前驱体沉淀物,再将沉淀物进行干燥或锻烧,从而制得相应的粉体颗粒。28合成反应式为:(1)2Ca(OH)2+2H3PO4Ca3(PO4)2+6H2

32、O(2)3Ca(NO3)2+2(NH4)2HPO4+2NH4OHCa3(PO4)2+6NH4NO3+6H2O(l)和(2)式中pH值分别控制在6.0和10.0以上。 该法是目前比较常用的一种方法。工艺简单、成本低,所得粉体性能良好。将可溶性的钙、磷盐在水溶液中反应,用碱调节pH值,生成钙磷比约为1.5的沉淀,经分离干燥、焙烧而制得-TCP粉末,pH值控制在7.4左右可得到单一相的-TCP,当pH值达到时8.0时则得到HA/TCP混合相。 改进：沉淀-微波转化法29。与普通加热相比，微波加热可以减小温度梯度，给晶核生长提供一个均匀受热的环境，使反应物的扩散速率大大提高，某种程度上微波加热还能够控

33、制副反应的发生或者促使反应的过程发生变化。同时，微波加热有利于对最终产物尺寸和形貌的控制。总之，在无机材料的制备中引入微波加热技术已显得尤为重要。值得注意的是，-TCP不能直接从溶液中沉淀出来，而是在煅烧温度高于750的条件下，通过煅烧钙缺陷型羟基磷灰石获得。利用硝酸钙和磷酸氢二铵分别提供钙源和磷源，采用沉淀-微波转化法快速制备纯相-TCP微粉。采用单一变的方法，详细探讨了反应溶液pH值、微波加热温度、微波辐射时间等因素对制备-TCP的影响。与传统方法相比，采用沉淀-微波转化法制备CDHA前驱物，反应温度较低且无需长时间陈化处理，提出一种快速高效地获得高纯-TCP粉末的新方法。通过控制制备条件

34、，采用沉淀-微波转化法可成功制备出纯度高、颗粒细小且晶粒尺寸分布窄的 -磷酸三钙微粉。该方法制备 -磷酸三钙微粉所需时间短，效率高，重复性好。2.酸碱中和反应工艺30以Ca(OH)2和H3PO4为原料,将磷酸滴加到Ca(OH)2的悬浮液中。静置、沉淀后进行过滤。此工艺反应的唯一副产品是水,故沉淀勿需洗涤,干燥后锻烧即得-TCP粉末。但该方法固液难以分离。王士斌31等到对该法进行改进,将Ca(OH)2加到强烈搅拌状态下的H3PO4溶液中,过程体系由酸至碱后,pH值控制在8.5-9.0左右,然后烘干、烧结,制得高纯度的-TCP粉末,过程无需沉化和洗涤。3.醇化合物法32采用较稳定的钙乙二醇化合物和

35、具有一定活性、由P2O5与n-丁醇反应生成的PO(OH)x(OR)1-x产物为先驱体。醋酸的引入可以有效控制先驱体间反应，避免两先驱体直接混合时沉淀的产生。当醋酸与钙的摩尔比为4，两先驱体以n(Ca)/n(P)1.5混合，可获得稳定混合溶液。将混合溶液溶剂蒸发后得到的干胶状粉末在1000得纯-TCP。4.改进的湿式粉碎法将原料CaHPO4·2H2O和CaCO3比例为2:l,加入蒸馏水,以一定的速度球磨20h,于80下干燥10h,干燥粉末在850左右保温2h,自然冷却得到较细的粉末。该法锻烧温度低,反应更加完全,含游离氧化钙少。制得的粉末平均粒径显著减少,接近超微粒的下限(1100nm

36、)。同时比表面积大,较易得到微细粉(0.11.0m)。制备的粉末粒径分布集中,颗粒均匀。5.干法工艺干法制备反应在高温(900)下制备-TCP粉末。原料为CaHPO4·2H2O和CaCO3或Ca(OH)2按下列反应式进行:33干法工艺制备的TCP粉末晶体结构无晶格收缩,结晶性好；但粉末晶粒组成不均匀,往往有杂相存在。6.水热法工艺34水热法工艺应用较少,一般是在水热条件下,控制一定温度和一定压力,以CaHPO、或CaHPO4·2H20为原料合成得到晶格完整、晶粒直径更大的-TCP粉末。7.搅拌磨机械化学法35以Ca(H2PO4)2H2O和Ca(OH)2为原料,以l:2比例混

37、合,以5nm的氧化锆球为介质,转速700r/min,加入搅拌磨中,配加116kg水,球磨后取出料浆,在70下烘干,然后进行热处理(700)。反应方程为:Ca(H2PO4)2+2Ca(OH)2Ca3(PO4)2+4H2O通过搅拌磨机械化学法和热处理获得-TCP粉末,工艺简单、周期短。与传统的干法和湿法相比,用机一械化学法合成的-TCP的平均粒径更小,粒度组成均匀。分别利用干磨法、湿磨法及沉淀反应法3种不同的工艺制备了-TCP掏瓷粉末,分析了不同的制备工艺对产品性能的影响。通过沉淀法所制得的-TCP粉末比表面积大、颗粒均匀、但产量小。干磨法因烧成温度太高,所得产品的降解性能会受到影响。湿磨法烧成温

38、度低、颗粒均匀、游离钙含量少、反应完全,其粉末平均粒径约0.64m,具有良好的生物可降解特性。8. 溶胶凝胶法溶胶凝胶法是指脂类化合物或金属醇盐溶于有机溶剂中，形成均匀的溶液，然后加入其它组分，在一定温度下反应形成凝胶，最后干燥处理制成粉末。此法所制得的粉末粒径比较小（nm 级），分布均匀。孙继红等36采用一种新的溶胶-凝胶技术路线在低温下合成了-TCP粉末，采用硝酸钙和二氯苯磷为原料，在硝酸钙和二氯苯磷中分别加入 2-乙氧基乙醇在 120 回流，蒸馏，得到Ca-醇盐和 P-醇盐。将 Ca-醇盐和 P-醇盐混合，120 回流，蒸馏，得到 Ca-P-醇盐。经过水解，1000 焙烧即得粉末。沈春华

39、等37以HAP为前体,通过加入一定比例的钙磷生物玻璃作为反应物和增强剂,使HAP在高温下反应生成-TCP。该工艺一反传统，不仅解决了湿法制备-TCP粉末时冗长的陈化时间、pH值的调定、固液相难分离等过程。而且由HAP向-TCP转变后的结构变化可以提高多孔材料的强度。双相磷酸钙(-TCP)陶瓷的制备可吸收生物材料的降解速度有的很快,有的则很慢。因为所用材料大部分要被吸收,所以材料里只能包含人体内能新陈代谢的物质,否则将会有慢性炎症或持续疼痛等并发症,这也对设计可吸收生物复合材料有了一定的限制。材料的微孔结构和化学成分都是决定吸收范围和吸收率的重要因素。如果是某种陶瓷的成分能使成骨细胞和破骨细胞的

40、活动达到平衡,那么它就可能参与骨的生理塑型过程。-磷酸三钙作为骨修复材料,表现出很好的可生物降解性。作为牙床以及骨骼的修复材料，-TCP的降解速率太快,为了降低其降解速率,于是人们考虑制备HA与-TCP复合的双磷酸钙(-TCP)陶瓷。-TCP陶瓷的制备,一般有以下几种方法:1. 固相反应：在高温环境下,将同类的磷酸钙混合物机械复合。最初双相磷酸钙陶瓷的制备,大都采用固相反应法,将-TCP与纯的HA两个单相磷酸钙按一定比例机械复合。382. 液相沉淀法：TCP和HA双相磷酸钙陶瓷也可以由水溶液共沉淀制得。沉淀法制备磷酸钙,将钙离子的水溶液和磷酸盐溶液混合,沉淀,离心分离,洗涤,干燥,烧结成-TC

41、P陶瓷。39以Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4为反应物用液相沉淀法制备了羟基磷灰石/磷酸三钙粉体,发现反应体系的pH值和反应物初始浓度是影响粉体质量的主要参数。液相沉淀法合成固定相组成(HA/TCP=60/40的羟基磷灰石/磷酸三钙粉体的初始反应物钙磷比为等于或略小于1.5,反应温度为50,反应pH值为9.5,反应物浓度为0.5mol/L。在液相沉淀法合成纳米羟基磷灰石/磷酸三钙粉体的工艺过程中,加入适当的添加剂有助于抑制晶体的生长,加入聚丙烯酸的体系中能获得纳米HA/TCP颗粒。3. 热液转移法：由碳酸钙制得磷酸钙多孔材料。Nazahat Kivrak等40采用此法第一次合成了HA与T

42、CP复合的双相磷酸钙。将配制好的(NH4)2HPO4溶液以2ml/min的速度滴加到已配好的Ca(NO3)24H2O溶液中,反应中持续搅拌,反应完毕,过滤,洗涤,即得HA-TCP复合双相陶瓷粉末，将所得粉末于干燥的空气中,于1200下煅烧,即得到密度为理论密度99%的双相磷酸钙陶瓷小球。Na+,Mg2+,K+,HPO42-以及Cl-,K-等微量元素,另外还有一些二价金属,如Sr,a,Cu,Zn,Fe等,与磷酸钙的生物性能密切相关,而且也是其成分之一。这些微量元素或金属也是磷酸钙能参与新骨的重塑与形成所必需的。A.C nety等41利用一种新的化学方法制备了合成体液(SF),里面含有与人体血液中

43、含量相当的低浓度过度金属,如Fe,Cu,Zn等。他们利用这种新型的合成体液,采用自蔓延燃烧法合成了TCP与HA的双相生物陶瓷。此法具有可选择性,而且能快捷方便地得到超细(0.45Lm)双相磷酸钙生物陶瓷粉末,在空气中于1150下烧结后,所含Mg,Cl,Na,K,Fe,Zn和Cu等与自然骨的化学组成极其接近。正是因为-TCP的生物可降解性与HA的生物活性,所形成新骨的塑性与双相陶瓷的吸收相互关联。因此,在使用过程中,这种双相磷酸钙陶瓷的结构和性能也逐渐改变,被称作功能梯度材料(FGM)。制备过程中,不同配比的材料性能变化较大，通过研究HA/-TCP 材料中HA所占比例对生物活性的影响7，合理配比

44、TCP与HA的含量,得到比例适当的可吸收双相磷酸钙陶瓷,可能具有下述优势:通过溶解/沉积反应在骨的磷灰石和陶瓷表面所形成的相似的磷灰石之间提供化学结合;通过吸收/骨替代过程促进和支持了周围骨细胞的生物活性。-TCP 涂层的 Ca2+离子溶解速率和 Ca2+的溶解量远大于 HA 的 Ca2+离子溶出速率和 Ca2+的溶出量，而且 70HA/TCP、50HA/TCP 和 30HA/TCP 的 Ca2+离子溶解速率和 Ca2+的溶解量也依次增大。这说明随着涂层中-TCP 含量的增加，涂层的溶解速率越大。这是因为 HA 的溶解度很小，基本认为是不降解生物材料；而-TCP 在水溶液中和体液中的溶解度是

45、HA 的 10-15 倍，属于生物降解性材料；HA 和-TCP 复合后其降解速率介于 HA 和-TCP 的降解速率之间，而且降解速率大小取决于 HA/-TCP 比例，HA/-TCP比例越大，涂层的降解性能越小。所以-TCP 的降解速率远大于 HA 的降解速率；70HA/TCP、50HA/TCP、30HA/TCP 的 HA/-TCP 比例依次减小，即 70HA/TCP、50HA/TCP、30HA/TCP 涂层的生物降解速率依次增强。HA/-TCP 比例对新骨形成有影响作用，一定比例的 HA/-TCP (如 6/4 或7/3)在修复骨缺损中比单一的陶瓷更有效，并且在实验研究及临床修复骨缺损中取得了

46、良好的效果。研究显示42，当 HA/-TCP 钙磷陶瓷中的 HA 成分多于或等于-TCP 时，表现出较好的成骨性能，而 TCP 含量多于 HA 时成骨能力降低HA/-TCP 比例为 7:3 的双相陶瓷植入兔肌袋内，6 个月后观察，发现该多孔材料有诱导成骨作用。将 6/4的HA/-TCP 双相陶瓷材料植入狗椎板间，术后 1 年发现材料内新骨形成并与天然骨完全融合。66666666666666666666666666666666666666666666666666666666具有一定的三维多孔结构是骨诱导作用产生的前提，孔隙率控制在60%左右、大孔尺寸分布最好为200-400m、孔隙贯通性良好、孔

47、壁上含有丰富的微孔是诱发材料骨诱导性的一个必要条件"因此成型工艺是制备骨诱导性多孔磷酸钙陶瓷需要考虑的根本问题之一。目前用于多孔磷酸钙陶瓷成型的方法主要有水热法、自然骨锻烧法、添加造孔剂法、有机泡沫浸渍法、气体发泡法等。35654645654754444444745765767777776666666666666666666666总结：双相磷酸钙陶瓷的化学组成与骨组织的无机成分相似，且具有良好的生物相容性、生物活性和生物安全性，目前已被广泛应用在组织工程支架材料研究中，其骨诱导性的研究已成为近年来骨替代材料研究的热点。文章综述了双相磷酸钙陶瓷材料的化学组成、物理结构、合成方法、生物活

48、性及其生物医学应用等。但本文为明确阐述双相磷酸钙陶瓷骨诱导的具体机制，相同的双相磷酸钙陶瓷植入不同种属动物或同种动物体内后新骨形成存在种间及个体差异，目前尚不能制造出具有稳定骨诱导性的双相磷酸钙陶瓷；另外，双相磷酸钙陶瓷脆性较大，不能具备与骨组织相似的机械强度，因而限制了其应用43。近年来，已有学者开始研究磷酸钙陶瓷和高分子聚合物(聚乙烯醇、聚酰胺、聚氨酯等)的复合物，应用溶解铸造法、冻干法、原位矿化法等将陶瓷与高分子聚合物结合在一起，制成具有一定孔隙结构的机械强度较高的复合物，并且同时具有磷酸钙良好的生物相容性和生物降解性，但与高分子聚合物的复合导致陶瓷表面粗糙度的改变等问题尚待解决。因此，

49、有必要从多个角度对双相磷酸钙陶瓷骨诱导的相关机制进行进一步研究，通过改变羟基磷灰石/磷酸三钙比例、大孔及微孔孔径、孔隙率、比表面积、表面粗糙度等以获得双相磷酸钙陶瓷骨诱导性的相关参数；并进一步深入研究陶瓷与有机高分子结合的材料。改性后的双相磷酸钙陶瓷材料有望具备较为理想的骨诱导性及机械强度以应用于缺损修复领域。现代组织工程是目前材料科学、临床医学、分子生物学等学科的前沿学科,其发展前途十分诱人44。BCP作为组织工程支架材料的未来研究工作将涉及:以组织工程技术进行血管化的骨组织再生(带血管蒂的骨组织移植);利用先进的计算机技术和工程学原理合理构建并制备适合于细胞粘附、生长、增殖和代谢的三维立体

50、支架结构;将组织工程学与分子生物学有机结合(分子组织工程学),并基因修饰的种子细胞一致修复骨缺损等。在未来研制纳米磷酸钙粉体或颗粒尺寸更小的磷酸钙浆料的制备工艺成为双相磷酸钙研究的重要任务，双相磷酸钙及其衍生生物材料具有广阔的前景和深远的影响。参考文献1.宁江海,刘洪臣.人工植骨材料的研究进展J.口腔颌面修复学杂志.2008-10.9（04）:299-302;2.李朝阳，杨德安，徐廷献，可降解-磷酸三钙的制备及应用，硅酸盐通报，2002，3：3034：3.张玉富,王常勇 等.-磷酸三钙多孔陶瓷与骨髓间充质干细胞生物相容性的体外实验研究J.华中科技大学学报(医学版).2004-10.33（05）

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