抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验

1、1抗病毒治疗抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验在特殊人群中的临床经验2特殊人群特殊人群乙型肝炎肝硬化小儿慢性乙型肝炎3肝硬化的主要病因肝硬化的主要病因感染感染 病毒病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因）慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝慢性丙肝 其他感染性疾病其他感染性疾病酒精性肝病酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎非酒精性脂性肝炎(nash)自身免疫性肝病自身免疫性肝病遗传代谢性肝脏疾病遗传代谢性肝脏疾病胆管疾患胆管疾患 胆汁淤积胆汁淤积药物、毒素药物、毒素肝脏淤血肝脏淤血隐原型肝病隐原型肝病4 肝硬化的病因肝硬化的病因: (1)感染感染 肝炎病毒：最常见的是乙型肝炎病肝炎病

2、毒：最常见的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙型肝炎病毒感染者有部分人发生慢性肝炎，而型肝炎病毒感染者有部分人发生慢性肝炎，而慢性乙型肝炎又有部分发展为肝硬化。丙型肝慢性乙型肝炎又有部分发展为肝硬化。丙型肝炎约一半发展为慢性肝炎，其中炎约一半发展为慢性肝炎，其中10%30%会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒方能发生肝炎，有部分患者发展为肝硬化。毒方能发生肝炎，有部分患者发展为肝硬化。 寄生虫感染：血吸虫感染在我国南方多见，寄生虫感染：血吸虫感染在我国南方多见，可导致血吸虫病，进一步引起肝脏

3、纤维化导致可导致血吸虫病，进一步引起肝脏纤维化导致肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可发生肝硬化。发生肝硬化。 5肝硬化的病因肝硬化的病因 (2)酒精性肝病 长期大量饮酒导致肝细胞损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化，严重者发生肝硬化。 非酒精性脂性肝炎(nash) (3)胆管疾患及胆汁淤积：长期慢性胆汁淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚至出现坏死，形成胆汁性肝硬变。6肝硬化的病因肝硬化的病因 (4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称心源性肝硬

4、化。7肝硬化的病因肝硬化的病因 (5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化。8肝硬化的病因肝硬化的病因 (6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、半乳糖血症、纤维性囊肿病、-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化。9肝硬化的病因肝硬化的病因 (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 (8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有

5、少部分肝硬化原因不明为隐匿性。10 以上是引起肝硬化发生的常见原因，其中慢乙肝是最主要的病因，特别是在亚太地区。 在我国，80%左右的肝硬化患者都源自乙肝病毒感染。 在慢性乙肝患者中 近30%发展为肝硬化。11肝硬化疾病进展肝硬化疾病进展代偿期肝硬化代偿期肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化5年病死率14-20%5年病死率70-86%每年发生率3%中国慢性乙肝防治指南2005easl international consensus conference on hepatitis b. j hepatol，2003, 39 (suppl):s3-s2512慢性乙型肝炎进展至

6、肝硬化的比例慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1. kinoshita et al. j infect dis. 1981 oct;144(4):303-6 2. liaw yf et al. hepatology, 1988, 8:493-4963. hsu ys et al. hepatology, 2002, 35:1522-15271313245020406010080 肝硬化肝硬化1失代偿肝硬化失代偿肝硬化214%55%01、 weissberg et al, ann intern med. 1984 nov;101(5):613-6 2、de jongh et al, gastroen

7、terology. 1992 nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率慢性乙肝肝硬化的五年生存率)14慢性乙肝肝硬化发生的危险因素慢性乙肝肝硬化发生的危险因素 di marco v et al. hepatology, 1999, 30:257-264brunetto mr et al. hepatology, 1989,10:198-202fattovich g et al. hepatology, 1988, 8:1651-165415chen cj et al jama 2006;295:65iloeje u et al gastroent

8、erology 2006;130:678686时序检验时序检验 p 0.001 n=3,774肝硬化累计发生率肝硬化累计发生率随访时间（年）随访时间（年）基线基线hbv dna水平，拷贝水平，拷贝/毫升毫升慢性乙肝肝硬化发生慢性乙肝肝硬化发生与血清与血清hbv dna水平密切相关水平密切相关16chen cj et al jama 2006;295:65iloeje u et al gastroenterology 2006;130:67868617hbv dna 300倍倍 更强活性更强活性)lvdr 耐药株耐药株: etv ec50 = 29 nm (活性较其它核苷类药物更强活性较其它核苷

9、类药物更强)wtlvdr在细胞培养中比较核苷类药物对在细胞培养中比较核苷类药物对hbv的的ec50ono sk,et al. j clin invest 2001;107:449-5 30博路定治疗慢性乙肝患者博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定周优于拉米夫定核苷初治患者核苷初治患者96周时周时hbv dna达到达到300 拷贝拷贝/ml的的比例（比例（%）博路定博路定0.5mgqd(n=354)lvd 100mg qd(n=355)p2log拷贝拷贝治疗核苷初治患者治疗核苷初治患者hbv dna 较基线的变化均值（较基线的变化均值（bdna法）法） 012345678910 1112-2

10、-10博路定博路定0.5mg,n=72安慰剂安慰剂,n=71周周hbv dna (log meq/ ml)2.262.52.731.64中华肝脏病杂志 2005，vol 13(7):4843249核核苷苷类类药药物物治治疗疗核核苷苷初初治治患患者者耐耐药药发发生生率率对对阿阿德德福福韦韦的的基基因因型型耐耐药药率率3hbeag(hbeag(- -) ) 患患者者患患者者0311182902040608010012345year of treatment耐耐药药发发生生累累积积可可能能性性(%)对对拉拉米米夫夫定定的的基基因因型型耐耐药药率率2hbeag(+) hbeag(+) 患患者者患患者者

11、234655716502040608010012345耐耐药药发发生生率率 (%)year of treatment1. 1. colonno rj, et al. easl, 2007, barcelona, spain, oral xxx. 2. colonno rj, et al. easl, 2007, barcelona, spain, oral xxx. 2. loklok as, et al. as, et al. gastroenterologygastroenterology. 2003;125:1714. 2003;125:1714- -22. 3. 22. 3. borr

12、otoborroto- -esodaesoda k. j k. j hepatolhepatol. . 2006;44(suppl 2):s1792006;44(suppl 2):s179- -80 (poster 483). 480 (poster 483). 4. . standriggstandrigg dn, et al. j dn, et al. j hepatolhepatol. 2006;44(. 2006;44(supplsuppl2):s191 (poster 514). 5. lai cl, et al. hepatology. 2006;44(4 2):s191 (pos

13、ter 514). 5. lai cl, et al. hepatology. 2006;44(4 supplsuppl 1):222a (oral 91). 1):222a (oral 91). hbeag(+)hbeag(+)和和和和 ( (- -) ) 患患者者患患者者博博路路定定的的基基因因型型耐耐药药率率10204060801001234year of treatment耐耐药药发发生生累累积积可可能能性性(%)1%1%1%5020406080100year of treatment耐耐药药累累积积发发生生率率(%)hbeag(+)hbeag(+)hbeag(hbeag(- -) )

14、替替比比夫夫定定由由于于基基因因型型耐耐药药而而导导致致的的病病毒毒反反弹弹率率4,542239123453350博博路路定定四四年年耐耐药药数数据据核核苷苷初初治治患患者者核核苷苷初初治治患患者者percentpercent10010080806060404020200 0yr 1yr 1(n=663)(n=663)yr 2yr 2(n=278)(n=278)yr 3yr 3(n=149)(n=149)yr 4yr 4(n=120)(n=120)1%1%1%1%1%1%1%1%由由于于由由于于etvretvr发发生生病病毒毒学学突突破破的的累累计计发发生生率率发发生生病病毒毒学学突突破破的的

15、累累计计发发生生率率* *etvr = lvdr (m204v & l180m)etvr = lvdr (m204v & l180m) + t184, s202 + t184, s202 和和和和/ /或或或或 m250 m250 置置换换置置换换etvr + etvr + 病病毒毒学学突突破破病病毒毒学学突突破破 ( (从从最最低低点点上上升升从从最最低低点点上上升升1 1 log)log)miller rg miller rg jrjr, survival analysis; new york john wiley & sons inc. 1981, surviva

16、l analysis; new york john wiley & sons inc. 198134博路定治疗肝硬化患者博路定治疗肝硬化患者48周周hbv dna 300拷贝拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定毫升的患者比例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98635博路定治疗肝硬化患者博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定比例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98636博路定治疗肝硬化患者博路定治疗肝硬化患者48周周alt复常的患者复常的患者比例高于拉米夫定比

17、例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98637博路定治疗核苷初治中重度肝纤维化患者博路定治疗核苷初治中重度肝纤维化患者48周纤维化改善周纤维化改善患者比例高于患者比例高于拉米夫定拉米夫定患者比例患者比例 (%)0102030405060-20-10改善改善*没进展没进展恶化恶化etvlvd57035492865923153285hbeag+hbeag-*改善改善=ishak评分改善：自基线下降评分改善：自基线下降1分；分；恶化：自基线增加恶化：自基线增加1分分基线和基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者周时有可评价的肝活检结果的患者41st annu

18、al meeting of the easl poster38患者比例患者比例 (%)430-1001020304050-30-20改善改善*35332919etvlvd没进展没进展恶化恶化*改善改善=ishak评分改善：自基线下降评分改善：自基线下降1分；分；恶化：自基线增加恶化：自基线增加1分分基线和基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者周时有可评价的肝活检结果的患者41st annual meeting of the easl poster博路定治疗拉米夫定耐药中重度肝纤维化患博路定治疗拉米夫定耐药中重度肝纤维化患者者48周肝纤维化改善周肝纤维化改善比例高于比例高于拉米夫定拉米夫定39小小 结结 乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期，病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期，提高生活质量提高生活质量 抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物的药物 博路定：肝硬化抗病毒治疗的新选择博路