糖尿病DM的药物治疗

1、糖尿病（糖尿病（dm）的药物治疗）的药物治疗第一部分：第一部分：dm的分型及病理的分型及病理dm的分型的分型 型dm (insulin dependent dm, iddm) 型dm (non-insulin dependent dm, niddm) 型dm 型型dm 占dm患者总数的10%。 发病年龄早，可提前到青少年期。 胰腺的细胞坏死，造成insulin合成和释放的停止。 这种病理改变主要多是由于自身免疫反应介导的。 以外源性insulin的替代疗法为主要治疗手段。型型dm 占dm患者总数的85-90%。 发病年龄在35岁以上，与遗传相关。 主要是由于靶组织对insulin的抵抗，可伴有

2、不同程度insulin分泌水平的改变。 新发患者以非药物治疗首选，转至口服降糖药，中晚期患者加用insulin。型型dm dm患者总数的5%。 由于营养不良、药物、代谢疾病等继发引起的。 妊娠期dm也属于型dm，治疗以insulin首选。dm的病理的病理dm 是一种代谢紊乱综合症：影响糖、脂肪、蛋白质代谢。 糖代谢异常：高血糖，高渗透压，乳酸生成增加。 脂肪代谢异常：高血脂、高脂蛋白血症、酮体生成增加。 蛋白质代谢异常：合成下降、分解增加、酮体生成增加。血管系统造成损害。 大血管损害：动脉粥样硬化累及心脑血管 小血管损害：局部微循环受损（肾、眼、神经）第二部分：三类口服降糖药的临床第二部分：三

3、类口服降糖药的临床应用应用促进促进insulin分泌的药物：分泌的药物：insulin secretagogueinsulin增敏剂：insulin sensitizer-葡萄糖苷酶抑制剂：-glucosidase inhibitor第一类：促进第一类：促进insulin分泌的药物分泌的药物 磺脲类 : sulfonylureas 美格替耐类：meglitinide analogsi. 磺脲类 : 药理作用 阻止位于-细胞表面atp敏感的k+通道，引发去极化，激活ca2+通道。 ca2+进入-细胞，介导胞吐作用，释放insulin。 直接抑制胰高血糖素的释放，从而下降同insulin相抵抗的作

4、用。磺脲类 : 适应症、禁忌症和不良反应 ii型dm患者（早期、非肥胖体型首选） 可单独使用，或联合用药。 磺胺类药物过敏史患者，磺脲类药物可能交叉过敏，应避免。 i型dm患者和孕妇禁用。 ii型dm患者出现并发症，或应激状态时禁用。 肝肾功能受损者禁用。 不良反应：低血糖反应，体重增加。磺脲类 : 药物的相互作用及继发性失效 糖皮质激素、雌激素降低insulin受体的敏感性。 th、glucagon、growth hormone 对抗insulin的作用。 氯霉素、磺胺类药物抑制代谢磺脲类药物的肝酶，同时应用时可延缓磺脲类药物的代谢，低血糖发生率相对提高。 与青霉素、磺胺类药物同时应用时，竞

5、争血浆蛋白，游离的磺脲类药物浓度增加，药效增强，低血糖发生率相对提高。 继发性失效: 当患者在药效稳定一段时间后，逐渐减弱，甚至消失。多由于-细胞丧失的逐渐加重。第一代磺脲类药物tolbutamide(甲苯磺丁酸，甲糖宁，-） 短效降糖药，t1/2:4-6 hrs，经肝代谢后，90 %经肾排出。 对老年患者比较安全，低血糖发生率低。 每日总量不超过2.0 g，以0.5 g 分次口服。chlorpropamide(氯磺苯酸） 最长效的第一代磺脲类药物，t1/2:32 hrs，70-80 %经肝代谢，20-30 %以原型经肾排出。 低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。老年患者最好不用。 每日0.25

6、 g，晨服。第二代磺脲类药物glyburide(格列本脲，优降糖） 降糖效果明显，t1/2:10 hrs，经肝代谢后，分别以50 %从胆汁和肾脏排出。 低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。肝肾受损者禁用。 起始量为2.5 mg，每日总量5-10mg， 分次口服。glipizide(格列吡嗪，美吡达） t1/2:2-4 hrs， 90 %经肝代谢，10 %以原型经肾排出。 低血糖发生率低于glyburide。肝肾受损者禁用。 起始量为5 mg，每日总量15mg， 分次口服。glyquidone(格列喹酮，糖适平） 最短效的第二代磺脲药物，t1/2:1.5 hrs，经肝代谢后，95 %从胆汁排出，5

7、 %从肾脏排出。 低血糖发生率低。适于肾功受损者。 每日总量低于150 mg， 分次口服。第三代磺脲类药物 glimepiride(格列美脲） 短效磺脲药物，t1/2:5 hrs，从肝脏、肾脏排出。 低血糖发生率低。肝肾受损者禁用。 起始量为1 mg，每日总量低于4 mg。是磺脲类药物中以最小剂量达到降糖效果的药物。ii. meglitinide analogs :药理作用 这类药物与磺脲类药物相似：阻止位于-细胞表面atp敏感的k+通道，引发去极化，激活ca2+通道。 ca2+进入-细胞，介导胞吐作用，释放insulin。 但是，这类药物占据k+通道的位点更广泛，因此，关闭k+通道的能力更强

8、，释放insulin的效果更明显。特别适用于餐后高血糖的控制。meglitinide analogs : 适应症、禁忌症和不良反应 ii型dm患者餐后高血糖的控制。 常联合用药， 很少单独用药。 i型dm患者和孕妇禁用。 ii型dm患者出现并发症，或应激状态时禁用。 肝肾功能受损者禁用。 不良反应：低血糖反应（多集中于肝脏受损者）。meglitinide analogs : 药物的相互作用 糖皮质激素、雌激素降低insulin受体的敏感性。 th、estrogen、glucagon、growth hormone 对抗insulin的作用。 药物经肝脏cyp3a4代谢， 因此与cyp3a4抑制剂

9、同用时（酮康唑，红霉素），应适当减量，以防低血糖。与cyp3a4诱导剂同用时（卡马西平，利福平），应适当加量。meglitinide analogs repaglinide(瑞格列奈，诺和龙） t1/2:1 hr，餐前30分内服药。 低血糖发生率低。 起始量为0.25 mg/餐，最大量低于4 mg/餐（注意肝功损害）。 nateglinide(那格列奈） t1/2:1 hr，餐前15-30分内服药。对正常人无效。 低血糖发生率最低。在重建餐后insulin的正常分泌上优于repaglinide。可用于肾功受损患者。 起始量为60 mg/餐，最大量为120mg/餐。第二类：第二类： insuli

10、n增敏剂增敏剂 双胍类 : biguanides 噻唑烷二酮类：thiazolidinediones （tzd）i.双胍类 : 二甲双胍（metformin）的药理作用insulin增敏作用： 下降肝脏和肾脏glucose的生成。 延缓肠道glucose的吸收。 增加靶组织对glucose的摄取和利用。 降低血脂、脂蛋白（在用药后4-6周明显）。 降低食欲，减轻体重。i.metformin :适应症、禁忌症和不良反应可用于dm高危人群的预防用药。ii型dm患者（早期，肥胖体型首选），可单独或联合用药。可用于对insulin有抗药性的ii型dm患者。i型dm患者和孕妇禁用。ii型dm患者出现并发

11、症，或应激状态时禁用。肝肾功能受损者禁用。metformin (二甲双胍） t1/2:1.5-3 hrs，不经肝脏代谢，直接以原型经肾脏排出。 不发生低血糖发应。 起始量为500 mg/日，最大量为1500 mg/日（注意肝损害）。不良反应：乳酸酸中毒，gi反应，vit-b12缺乏。ii.噻唑烷二酮类（tzd）：药理作用insulin增敏作用：tzd是ppar-受体的激动剂. ppar-(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受体 亚型。位于靶细胞的细胞核内。 tzd与受体结合，调节参与靶细胞内脂肪及糖代谢、insulin介导的信

12、息传递、脂肪组织分化等 的基因表达。-促进脂肪细胞对insulin的敏感性转化。-抑制脂肪细胞产生insulin抵抗的相关性物质。-提高glut4的表达。-提高hdl。-促进皮下脂肪的聚积。ii.噻唑烷二酮类（tzd） :适应症、禁忌症和不良反应 可用于insulin抵抗的ii型dm患者，可单独或联合用药。 i型dm患者和孕妇禁用。 ii型dm患者出现并发症，或应激状态时禁用。 肝肾功能受损者禁用。 不良反应：肝功损害，增加体重，轻度水钠储留。ii.噻唑烷二酮类（tzd） pioglitazone(吡格列酮） 经cyp2c8和cyp3a4代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制在15-45 m

13、g/日 。 可单独给药，或同metformin，sulfonylureas，insulin合用。 有减低甘油三酯的作用。rosiglitazone(罗格列酮） 经cyp2c8和cyp2c9代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制在2-8 mg/日 。 可单独给药，或同metformin，sulfonylureas合用。与insulin合用，产生水肿。 与pioglitazone相比，更易产生药物的相互作用。第三类：第三类： -葡萄糖苷酶抑制剂药理作用通过抑制glucose的肠道吸收来降糖： 通过可逆性抑制位于小肠细胞绒毛刷表面的-葡萄糖苷酶来减低由低聚糖到葡萄糖的转变。 只有葡萄糖才可以经肠道

14、吸收。 用于控制餐后血糖，不影响蛋白质和脂肪的吸收。适应症、禁忌症和不良反应 用于ii型dm的预防，特别是糖耐量异常的个体。 早期ii型dm患者， 可单独用药， 也可与sulfonylureas, tzd, 合用。 可与insulin合用， 治疗 i型dm和中晚期ii型dm患者。 不良反应：gi -不能用于严重gi功能紊乱的患者。-最好不与metformin合用。具体药物 acarbose(阿卡波糖，拜糖平） t1/2： 3 hrs，药物代谢由肠道细菌完成 。 不仅抑制-葡萄糖苷酶，还抑制- 胰淀粉酶。 25-100 mg餐前口服。 gi副作用明显。miglitol(米格列醇） t1/2： 3

15、 hrs，药物可吸收入血，以原型经肾脏排出 。 25-100 mg餐中服。 gi付作用小。第三部分：第三部分：dm的的insulin治疗治疗c-peptidea-chainb-chainssssssssssssconnecting peptideinsulinhoocnh2nh2nh2coohcoohproinsulina-chainb-chain1510152025301510152015101520253015101520insulininsulin结构：51aas，a和b链。 t1/2:5 mins分泌：餐后高血糖-atp升高-刺激分泌降解：外源性insulin 60 %经肾脏排出，40

16、 %经肝脏排出。受体：酶联膜受体。生理作用：调节糖，脂肪，蛋白质代谢。insulin的剂型及给药方式 速效： lispro，glulisine，aspart，huamn insulin recombinant inhaled。 短效：human regular insulin 中效 （nph）：insulin与protamine形成聚合物。 长效： extended zinc insulin，glargine insulin 混合型：中效与速效（或短效）以70：30或75：25混合。 s.c.-便携式笔样注色器-持续给药的insulin泵 吸入式给药insulin治疗:适应症、禁忌症和不良反应

17、 i型 dm 首选。 中晚期ii型dm，口服降糖药无效，或出现并发症。 妊娠dm 年老合并严重肾病的dm患者禁用insulin。 低于7岁的i型dm儿童，以常规insulin首选，insulin泵禁用。insulin治疗方案i型型 dm ：强化治疗：目标为恢复正常血糖-早中晚三餐前短效insulin+睡前中效insulin-早中晚三餐前速效insulin+早晚中效insulin-早中晚三餐前速效insulin+早长效insulin-持续insulin泵，三餐前加量常规治疗：目标为恢复接近正常血糖-每日insulin皮下注射两次，通常早晚（短效insulin+中效insulin）ii型型 dm

18、：补充疗法：中期患者，在口服降糖药治疗的同时，加用insulin-早或晚加用一支长效，或早晚各用一支中效insulin替代疗法：全部停用口服降糖药，改用insulin-也可分强化治疗和常规治疗，见i型dm的治疗方案。insulin抵抗的治疗（又称抵抗的治疗（又称insulin耐药）耐药）-首选insulin增敏剂：tzd和metformin-加用： -葡萄糖苷酶抑制剂:acarbose, miglitol-其它： ace inhibitor，niacininsulin治疗的剂量调整及影响因素insulin治疗的剂量选择：-每日insulin总量=0.55 x 体重（kg）-每日insulin总量的40%用于提供夜间，饥饿，三餐间所需的insulin，基础值 (basal value)。-每日insulin总量的60%用于处理三餐所进的carbohydrates和病理性高血糖的纠正, 机动值