7抗生素生产工艺

1、1.1 1.1 抗生素的生物起源抗生素的生物起源 生存竞争说生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战斗的武器的用来与别的微生物战斗的武器 代谢说代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。 证据证据：生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生物在人工合成的培养基才能生产抗生素；有时抗生素物在人工合成的培养基才能生产抗生素

2、；有时抗生素的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。1.2 抗生素的定义和命名抗生素的定义和命名（1）抗生素的定义抗生素的定义 早期：早期：一般认为来源于微生物，且主要作一般认为来源于微生物，且主要作用于细菌感染。故认为用于细菌感染。故认为抗生素抗生素(antibiotics)是微是微生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做们曾经把这类物质叫做抗

3、菌素抗菌素。现在：现在： 来源：来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生素的来源正在扩大。可以是素的来源正在扩大。可以是微生物微生物、植物植物（如蒜素、（如蒜素、常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等）常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物动物（如鱼素、红血球素等）（如鱼素、红血球素等） 。但抗生素的工业化生产主。但抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。上的主角。 作用对象：作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、藻类、肿瘤细胞等

4、。因此不能把抗生素仅仅作为虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌药物。抗菌药物。 定义：虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一直存在着分歧。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他种生物机能的低分子量的有机物质。 狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。 掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以下几点：下几点：a a、低分子量、低分子量 分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶

5、分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素一类。它们归入抗生素一类。b b、天然代谢产物、天然代谢产物 只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过化学修饰的只能称为过化学修饰的只能称为半合成抗生素半合成抗生素，根据天然抗生，根据天然抗生素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成全合成抗生素。抗生素。c c、抑制其他微生物生长、抑制其他微生

6、物生长 是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不是个别细胞而言的。这种抑制作用不是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性一类是永久性的，的，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一另一类抗生素类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不能将它们杀死。能将它们杀死。d d、低浓度、低浓度 因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘甘氨酸氨酸和和亮氨酸亮氨酸，也会对细菌的生长产生抑制作用。基，也会对细菌的生长产生抑制作用。基

7、于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇，于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇，虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。 自从自从a. fleming于于1929年发现第一种广泛用于医疗上的抗年发现第一种广泛用于医疗上的抗生素以来，至今已找到生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素（万种以上新抗生素（1984）和合成了）和合成了7万多种的半合成抗生素，但真正得到临床应

8、用的常用抗生素仅万多种的半合成抗生素，但真正得到临床应用的常用抗生素仅约五六十种。约五六十种。 按生物的来源：按生物的来源：凡是在动、植物或微生物产生的，可按来源命名。凡是在动、植物或微生物产生的，可按来源命名。如青霉素、赤霉素、蒜素如青霉素、赤霉素、蒜素 按化学结构命名：按化学结构命名：化学结构性质清楚的，如四环素（含有四并苯化学结构性质清楚的，如四环素（含有四并苯的基本母核），氯四环素（金霉素），氧四环素（土霉素）。的基本母核），氯四环素（金霉素），氧四环素（土霉素）。 其它：其它：纪念意义、产地、俗名纪念意义、产地、俗名（2 2）抗生素的命名（）抗生素的命名（一般分为三类）一般分为三类）

9、 hnonsch3ch3hcoo-h-lactam ring -内酰胺内酰胺 环环rnatural penicillin r =ch2-co-内酰胺内酰胺 环环苯甲异噁唑青霉素苯甲异噁唑青霉素氨氨 苄青霉素苄青霉素羧苄青霉素羧苄青霉素苯氧甲基青霉素苯氧甲基青霉素2.12.1治疗和发展治疗和发展我国的发展我国的发展： 19531953年年5 5月月1 1日，建立了第一个生产青霉素的抗日，建立了第一个生产青霉素的抗生素工厂（上海第三制药厂）；生素工厂（上海第三制药厂）； 19581958年年6 6月月3 3日，最大的抗生素联合企业建成投日，最大的抗生素联合企业建成投产（华北制药厂产（华北制药厂,

10、,石家庄）石家庄） 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药的剂型方面与国外相比差距很大。的剂型方面与国外相比差距很大。抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科研人员因出发点抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科研人员因出发点不同有不同的分类体系。不同有不同的分类体系。可根据可根据生物来源生物来源、作用对象作用对象、化学结构化学结构、作用机制作用机制、生物合成生物合成途径途径等方面对抗生素进行分类。等方面对抗生素进行分类。3.1 3.1 根据抗生素的生物来源分类根据抗生素的生物来源分类 ( (生物学家生物学家) )（1 1）放线菌产生的抗生素）放线菌产

11、生的抗生素：如链霉素、四环类（如四环素）、：如链霉素、四环类（如四环素）、大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制霉菌素）大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制霉菌素） 、放线菌素、放线菌素类（如放线菌素类（如放线菌素d d）等。（其中链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小）等。（其中链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小单孢菌次之）单孢菌次之）（2 2）真菌产生的抗生素：）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等分别产生一如青霉菌属和头孢菌属等分别产生一些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、头孢菌素）。些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、头孢菌素）。（3）细菌产生的抗生素：）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢

12、杆菌等。如多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌等。如多粘菌素。如多粘菌素。（4）植物或动物产生的抗生素：）植物或动物产生的抗生素：从被子植物蒜中制得的蒜素；从从被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。动物脏器中制得的鱼素等。3.2根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家）根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家）（1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制g+，又抑制，又抑制g-（2）抗）抗g+的抗生素：如青霉素，的抗生素：如青霉素，（3）抗）抗g-的抗生素：如链霉素的抗生素：如链霉素（3）抗真菌的抗生素：如制霉菌素）抗真菌的抗生素：如制霉菌素（4）抗病毒的抗生素：如

13、四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒有一定作用。有一定作用。（5）抗癌的抗生素：如阿霉素）抗癌的抗生素：如阿霉素3.3根据抗生素的化学结构分类（化学家）根据抗生素的化学结构分类（化学家）较复杂，目前已确定结构的抗生素习惯如下分类：较复杂，目前已确定结构的抗生素习惯如下分类：（1）-内酰胺类内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素类等抗生素：包括青霉素类，头孢菌素类等（2）氨基糖苷类）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等抗生素：包括链霉素、庆大霉素等（3）大环内脂类）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素抗生素：如红霉素、麦迪加霉素（4）四环

14、类）四环类抗生素：如四环素、土霉素抗生素：如四环素、土霉素（5）多肽类）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽抗生素：如多粘菌素、杆菌肽（6）蒽环类）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素抗生素：如阿霉素、柔红霉素（7）喹诺酮类）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星3.4 3.4 根据抗生素的作用机制分类根据抗生素的作用机制分类 此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规律，使抗生素的使用更为合理。律，使抗生素的使用更为合理。（1

15、 1）抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。的抗生素：如青霉素。（2 2）影响）影响细胞膜功能细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。的抗生素：多烯类抗生素。（3 3）抑制病原菌）抑制病原菌蛋白质合成蛋白质合成的抗生素：四环素。的抗生素：四环素。（4 4）抑制核酸合成抑制核酸合成的抗生素：如影响的抗生素：如影响dnadna结构和功能的丝结构和功能的丝裂霉素裂霉素c c。（5）抑制抑制生物能生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素。素。3.5 3.5 根据抗生素的合成途径分类根据抗生素的合成途径分类（1 1）氨基酸、肽类衍生物抗生素：如青霉素类、头孢）氨基

16、酸、肽类衍生物抗生素：如青霉素类、头孢菌素等寡肽抗生素。菌素等寡肽抗生素。（2 2）糖类衍生物抗生素：如链霉素等糖苷类抗生素。）糖类衍生物抗生素：如链霉素等糖苷类抗生素。（3 3）以乙酸、丙酸为单位的衍生物抗生素：红霉素等）以乙酸、丙酸为单位的衍生物抗生素：红霉素等丙酸衍生物。丙酸衍生物。问题：一种抗生素可能有几种机制，机制非常清楚的问题：一种抗生素可能有几种机制，机制非常清楚的不多。不多。4.14.1抗生素的剂量表示法抗生素的剂量表示法 抗生素应用时剂量小，因此除重量外，常用特定的效价单位抗生素应用时剂量小，因此除重量外，常用特定的效价单位表示表示（1 1）稀释单位：）稀释单位：无法制得纯品

17、，最初的表示方法，一定基于稀无法制得纯品，最初的表示方法，一定基于稀释法定的基准单位。释法定的基准单位。 一个青霉素的效价单位：一个青霉素的效价单位：为能在为能在50ml50ml肉汤培养基中完全抑制肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株的发育的最小青霉素剂量。金黄色葡萄球菌标准菌株的发育的最小青霉素剂量。 一个链霉素效价单位：一个链霉素效价单位：能在能在1ml1ml肉汤培养基中完全抑制大肠肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌（杆菌（atcc9637atcc9637）发育的最小剂量。）发育的最小剂量。 （2 2）重量单位：）重量单位：以抗生素的有效成分（生理活性成分）的重以抗生素的有效成分（生理活性

18、成分）的重量作为抗生素的基准单位。（大多数使用）量作为抗生素的基准单位。（大多数使用）一般定义一般定义1mg=14001mg=1400单位。对于各种酸、碱、盐，指定其中的一单位。对于各种酸、碱、盐，指定其中的一个。如链霉素、氯霉素等以游离碱计，又如金霉素、氯霉素以个。如链霉素、氯霉素等以游离碱计，又如金霉素、氯霉素以盐酸盐计。盐酸盐计。例例1 1：1mg1mg硫酸链霉素的效价硫酸链霉素的效价=1400=1400580.1( 580.1( 链霉素碱的分子量链霉素碱的分子量) / 728.1() / 728.1(硫酸链霉素的分硫酸链霉素的分子量子量) =798u () =798u (实际上使用的要

19、求必须大于实际上使用的要求必须大于720u720u）例例2 2：1mg1mg青霉素青霉素g g钠盐，可抑制钠盐，可抑制83300ml83300ml中的金黄色葡萄球菌的中的金黄色葡萄球菌的生长，有多少单位？生长，有多少单位？解：解：83300/50=1667u83300/50=1667u，1u=0.61u=0.6g g4.2抗生素的体外抗菌作用抗生素的体外抗菌作用 判断药物有无抗菌作用及其抗菌作用的强弱，有体外和体判断药物有无抗菌作用及其抗菌作用的强弱，有体外和体内两种试验方法。一般先进行体外抗菌试验，若发现药物有抗内两种试验方法。一般先进行体外抗菌试验，若发现药物有抗菌作用，可再进行体内抗菌试

20、验。菌作用，可再进行体内抗菌试验。 体外抗菌试验主要用于筛选抗菌药物或测定细菌对药物的体外抗菌试验主要用于筛选抗菌药物或测定细菌对药物的敏感性，所以也称为敏感性，所以也称为药敏试验药敏试验，常用最低抑菌浓度（，常用最低抑菌浓度（mic mic minimum inhibitory concentration ）表示，是指药物完全抑制某种微生）表示，是指药物完全抑制某种微生物的最低浓度。物的最低浓度。（1 1）抑菌、杀菌作用）抑菌、杀菌作用 抑菌作用：抗生素存在时细菌的繁殖受到抑制，去除抗生素后，对细菌抑菌作用：抗生素存在时细菌的繁殖受到抑制，去除抗生素后，对细菌的抑制作用消失。杀菌作用：对细菌

21、的不可逆损害，导致死亡。的抑制作用消失。杀菌作用：对细菌的不可逆损害，导致死亡。（2 2）菌种的最低药物敏感度测定）菌种的最低药物敏感度测定最小抑菌浓度最小抑菌浓度（micmic）：培养）：培养24h24h以最低浓度无菌体生长者。用以最低浓度无菌体生长者。用来表示抗生素的抗菌活性作用，单位是来表示抗生素的抗菌活性作用，单位是g/mlg/ml。最小杀菌浓度最小杀菌浓度（ mbcmbc）：次代继续孵化）：次代继续孵化24h24h以最低浓度无菌生长以最低浓度无菌生长者。即当药物浓度在稍高于者。即当药物浓度在稍高于micmic值浓度下的抑菌作用是不可逆的，值浓度下的抑菌作用是不可逆的，称为杀菌作用。最低抑菌浓度与最低杀菌浓度可以相同，也可称为杀菌作用。最低抑菌浓度与最低杀菌浓度可以相同，也可以有所不同。以有所不同。最低杀菌浓度的确定即