骨标志物临床应用

1、骨标志物骨标志物Bone Marker-CrossLaps -CrossLaps - 胶原降解产物胶原降解产物N-MID N-MID Osteocalcin Osteocalcin N Total Total P1NPP1NP总总 I 型胶原氨基端前肽型胶原氨基端前肽25OH VitD325OH VitD325羟维生素羟维生素D3* *Total VitDTotal VitD总维生素总维生素DPTHPTH甲状旁腺素甲状旁腺素XlapsXlapsOsteocalcinOsteocalcinPTHPTHVit D3Vit D3P1NPP1NPbio-int. PTHbio-int. PTHVit

2、D2/D3Vit D2/D3 骨代谢的激素调节骨代谢的激素调节甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTH） 是甲状旁腺主细胞分泌。是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是总的作用是促进溶促进溶骨，升高血钙骨，升高血钙。1，25-二羟维生素二羟维生素D3 是维生素是维生素D3在在肝肝和和肾肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用物学作用,并被认为是一种激素。并被认为是一种激素。主要具有主要具有促进十二指肠对钙的吸收促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。对磷的吸收和转运的双重作用

3、。降钙素（降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）细胞）分泌分泌CT主要是主要是增强成骨增强成骨作用。作用。雌激素能使降钙素雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加的分泌增加。CT减少可能减少可能是绝经后骨质疏松发病的是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原因。一个重要原因。激素对钙磷的调节激素对钙磷的调节三种激素对钙磷代谢的调节三种激素对钙磷代谢的调节 激素激素肠钙吸收肠钙吸收溶骨溶骨成骨成骨肾排钙肾排钙肾排磷肾排磷血钙血钙血磷血磷1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3PTHPTHCTCT注：注：表示升高表示升高 表示显著升高表示显著升高 表示降低表示降低 对对骨

4、骨的作用的作用 骨是最大的钙储备库，骨是最大的钙储备库，PTH总的作用总的作用是是促进溶骨，升高血钙促进溶骨，升高血钙。 对对肾肾的作用的作用 促进促进磷的排出磷的排出及及钙的重吸收钙的重吸收，进而降，进而降低血磷，升高血钙。低血磷，升高血钙。 对对维生素维生素D的作用的作用 PTH能升高肾能升高肾25-(OH)-D3-1-羟化酶活性，从而羟化酶活性，从而促进促进高活性的高活性的1，25-(OH)2-D3的生成。的生成。 对小肠的作用对小肠的作用 PTH促进小肠对钙和磷的吸收。促进小肠对钙和磷的吸收。PTH(甲状旁腺素甲状旁腺素)的生理作用的生理作用 对对骨骨的作用的作用 CTCT主要是主要是

5、增强成骨（抑制骨的吸收）增强成骨（抑制骨的吸收）作用。作用。 对对肾肾的作用的作用 CTCT直接直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收和肠道对钙、磷的吸收率和肠道对钙、磷的吸收率, ,使血浆钙、磷水平下降。使血浆钙、磷水平下降。 对对小肠小肠的作用的作用 通过通过抑制抑制1,25- (OH)2-D31,25- (OH)2-D3的生成，的生成， 使使血钙和血磷降低血钙和血磷降低。 与与雌激素雌激素的关系的关系 雌激素能使降钙素雌激素能使降钙素(CT)(CT)的分泌的分泌 增加。增加。CTCT减少可能是绝经后骨质疏松发病的减少可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原因。一个

6、重要原因。CT(降钙素降钙素)的生理作用的生理作用对对小肠小肠的作用的作用 1,25- (OH)2-D31,25- (OH)2-D3具有具有促进促进十二指肠对十二指肠对钙钙的吸收及空肠、回肠对的吸收及空肠、回肠对磷磷的的吸收和转运吸收和转运的双重作用。的双重作用。对对骨骨的作用的作用 直接作用是直接作用是促进溶骨促进溶骨。对对肾肾的作用的作用 促性肾小管上皮细胞对促性肾小管上皮细胞对钙、磷的重吸收钙、磷的重吸收。总体作用总体作用 使使血钙、血磷增高血钙、血磷增高，增高的钙、磷有利于，增高的钙、磷有利于骨的钙化。骨的钙化。 维生素维生素D D能能维持骨盐维持骨盐的的溶解溶解和和沉积沉积的对立统一

7、，的对立统一，有利有利于骨的更新于骨的更新与生长与生长。1,25- (OH)2-D3(1,25-二羟维生素二羟维生素D3)的生理作用的生理作用维生素维生素D D3 3的功能与合成的功能与合成功能功能维持体内钙的平衡（血液中钙和磷的浓度）增加小肠对钙的吸收骨的矿化作用免疫系统的调节作用抑制细胞分裂促进细胞分化胆固醇胆固醇7-7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 ( (人皮肤真皮层人皮肤真皮层) ) （ 维生素维生素D3D3前体）前体）胆骨化醇（维生素胆骨化醇（维生素D3D3） 25-25-羟胆骨化醇羟胆骨化醇 = = 骨化二醇骨化二醇 25-OH-25-OH-维生素维生素D3D31,25-1,25-二羟胆钙

8、化醇二羟胆钙化醇= = 骨化三醇骨化三醇1,25-(OH)1,25-(OH)2 2- -维生素维生素D3D3肾肾 (1-羟化酶)肝肝 （25-羟化酶）皮肤皮肤紫外光紫外光10001000: :1 1合成合成食物中摄取食物中摄取合成合成由人体自身的胆固醇合成胆固醇合成或者食物中摄取食物中摄取（鱼肝等）肝脏代谢成25-25-羟胆骨化醇羟胆骨化醇（无生物活性的中间产物）肾脏羟化成有生物活性的有生物活性的1,25-(OH)2-1,25-(OH)2-维生素维生素D3D3Elecsys检测中间产物检测中间产物 25-(OH) Vit D25-(OH) Vit D是是Vit DVit D的代谢产物，的代谢产

9、物，也是人体内维生也是人体内维生素素D D的主要储存形式的主要储存形式 25-(OH) Vit D325-(OH) Vit D3含量多，并且稳定含量多，并且稳定 检测检测25-(OH) Vit D325-(OH) Vit D3更具临床意义更具临床意义, ,通过它就可以了解通过它就可以了解整个维生素整个维生素D D的情况的情况临床应用：临床应用： 维生素维生素D D缺乏导致缺钙，缺乏导致缺钙，引起人体骨质疏松症引起人体骨质疏松症 继发性甲状旁腺机能亢进继发性甲状旁腺机能亢进症的常见病因症的常见病因 营养性维生素营养性维生素D D的缺乏（如佝偻病等）的缺乏（如佝偻病等）Vitamin DVitam

10、in D3 3 (25-OH) (25-OH)25羟基维生素D3Total VitaminD试剂盒即将推出，可检测人体维生素试剂盒即将推出，可检测人体维生素D的总浓的总浓度度 骨的代谢过程骨的代谢过程两个阶段两个阶段: : 吸收和合成吸收和合成总总 I I型原型原骨胶骨胶原氨原氨基端基端前肽前肽-胶原胶原降解降解产物产物N N 端骨钙素端骨钙素骨成分的组成骨成分的组成 人类骨骼成分主要由人类骨骼成分主要由胶原蛋白质胶原蛋白质及及羟基磷酸钙羟基磷酸钙构成构成羟磷灰石羟磷灰石3Ca3(PO4)2.Ca(OH)23Ca3(PO4)2.Ca(OH)2 骨骼中还有一种由成骨细胞合成的骨骼中还有一种由成骨

11、细胞合成的非胶原蛋白骨钙素非胶原蛋白骨钙素，它对羟，它对羟磷灰石有磷灰石有高亲和力高亲和力。 胶原蛋白质胶原蛋白质像像钢筋钢筋，磷酸钙磷酸钙像钢筋间隙中像钢筋间隙中的的混凝土混凝土，骨钙素骨钙素像混像混凝土的凝土的粘合剂粘合剂。 胶原蛋白质由成骨细胞分泌的胶原蛋白质由成骨细胞分泌的胶原胶原聚合聚合成成胶原纤维胶原纤维作为骨盐沉淀作为骨盐沉淀的骨架。的骨架。I型胶原是骨纤维的主要成分型胶原是骨纤维的主要成分成骨细胞内前胶原分泌成骨细胞内前胶原分泌原骨胶原原骨胶原到细胞外，到细胞外，通过细胞外内切酶的作用被分成三段，中通过细胞外内切酶的作用被分成三段，中间端的间端的胶原纤维胶原纤维，N端端P1NP

12、1型前胶原型前胶原氨基端延长肽和氨基端延长肽和C端端P1CP1型前胶原型前胶原C端延长肽端延长肽原胶原胶原纤维胶原纤维原骨胶原原骨胶原去除其羧基及氨基端的附加肽段，去除其羧基及氨基端的附加肽段， 生成胶原纤维生成胶原纤维 前胶原前胶原成骨细胞成骨细胞细胞外液中细胞外液中 内切酶内切酶细胞外液中细胞外液中 内切酶内切酶1 1型胶原纤维的产生型胶原纤维的产生Total-P1NP( (总骨总骨1 1型原骨胶原氨基端延长肽型原骨胶原氨基端延长肽) )骨形成标志物骨形成标志物 90%的骨基质是由I I型胶原质型胶原质组成的 ；I型原原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端 每合成一个胶原分子，就会有一

13、个分子的PINP产生， 在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物骨形成标志物。临床用于骨质疏松的疗效观察和预后判断临床用于骨质疏松的疗效观察和预后判断。1型胶原型胶原1型前胶原型前胶原N端肽端肽1型前胶原型前胶原C端肽端肽I型原骨胶原型原骨胶原C-C-末端末端N-N-末端末端-CrossLaps-CrossLaps（I I型胶原羧基端肽）型胶原羧基端肽）骨吸收标志物骨吸收标志物 胶原纤维通过胶原纤维通过吡啶酚吡啶酚和和脱氧吡啶酚（脱氧吡啶酚（DPDDPD）互相

14、连接成胶原纤维交联物，稳定互相连接成胶原纤维交联物，稳定胶原链。胶原链。 赖氨酰氧化酶作用于成熟胶原，赖氨酰氧化酶作用于成熟胶原，DPDDPD成为成为降解产物进入血液降解产物进入血液，并直接入尿并直接入尿。 骨吸收增强时，骨吸收增强时，骨胶原溶解骨胶原溶解，释放入血，释放入血，在肝脏中分解成在肝脏中分解成NTxNTx和和CTxCTx。 -CrossLaps-CrossLaps 是是1 1型胶原交联型胶原交联降解产物的降解产物的C C端肽端肽 胶原胶原降解时释放入血降解时释放入血1型胶原降解产物型胶原降解产物N端肽端肽1型胶原降解产物型胶原降解产物C端肽端肽脱氧吡啶酚脱氧吡啶酚-CrossLap

15、s -CrossLaps ( ( 胶原特殊序列胶原特殊序列) )临床应用临床应用 -cTX-cTX (I(I型胶原羧基端肽型胶原羧基端肽) )- -骨吸收标志物骨吸收标志物是I型胶原降解所特异的产物；反映破骨细胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨质流失的增加，多见于骨质疏松症，Pagets病（变形性骨病）。用于检测骨质疏松症或其他骨疾病的抗吸收治疗疗效。是目前国际上公认的代表骨吸收的标志物骨钙素（骨钙素（OsteocalcinOsteocalcin）骨转化标志物）骨转化标志物 骨钙素是一种分子量约为骨钙素是一种分子量约为5800D5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中的骨特异性蛋白，是骨骼中除

16、胶原蛋白外最常见的除胶原蛋白外最常见的蛋白蛋白 在骨合成中，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于，此过程依赖于VitaminKVitaminK，同时，同时VitaminD3VitaminD3有促进产生骨有促进产生骨钙素的作用钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质一部分吸收进入骨基质，另，另一部分释放进入外周血一部分释放进入外周血。 维持正常骨矿化、维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶抑制异常羟基磷灰石结晶形成、形成、抑制软骨的矿化速率抑制软骨的矿化速率。骨钙素骨钙素: :联结钙元素功能联结钙元素功能骨钙素骨钙素: Bone-Glu

17、tamic-Protein BGPBGP钙钙胶原纤维胶原纤维血标本放在室温血标本放在室温11时时骨钙素大量降解骨钙素大量降解检测完整分子数值降低检测完整分子数值降低1491143 444919 2043C-terminal完整分子完整分子N-terminal中分子片段中分子片段MIG fragment1/31/31/31/31/31/3 血清骨钙素不稳定性血清骨钙素不稳定性 AA 血清中约血清中约1/31/3为完整骨钙素，为完整骨钙素，1/31/3为为骨钙素骨钙素N N端中分子片段，端中分子片段，1/31/3为氨基为氨基酸短肽。酸短肽。Elecsys测定骨钙素测定骨钙素N-MID片段，稳定性好

18、，灵敏度片段，稳定性好，灵敏度高高N-MID OsteocalcinN-MID Osteocalcin（N-MIDN-MID端骨钙素）端骨钙素）骨转化标志物骨转化标志物 了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动新生成的成骨细胞的活动及状态。 骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更骨更新率越快，骨钙素值越高新率越快，骨钙素值越高，反之降低。 在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的； 甲