与代谢异常相关的异子宫出血2015-7-25修改版

1、代谢紊乱与异常子宫出血 主要内容代谢异常的相关概代谢异常的相关概念念01胰岛素抵抗病因及相胰岛素抵抗病因及相关疾病预防治疗关疾病预防治疗03与胰岛素抵抗有关的与胰岛素抵抗有关的异常子宫出血及相关异常子宫出血及相关研究研究02代谢紊乱代谢紊乱l 是身体的一种状态l 是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性、不协调 的供需不平衡的状态l 可以表现为一种物质也可以表现为多种物质的紊乱代谢紊乱类型代谢紊乱类型营养物质代谢紊乱：，脂肪紊乱，蛋白质代谢紊乱代谢产物代谢紊乱：尿酸代谢紊乱电解质代谢紊乱：高钾、 低钾，高氯、低氯糖代谢紊乱：糖代谢紊乱： 高血糖症与糖尿病高血糖症与糖尿病 低血糖症低血糖症 酮症

2、酮症 半乳糖血症半乳糖血症 什么是胰岛素抵抗与高胰岛素血症？什么是胰岛素抵抗与高胰岛素血症？胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素高胰岛素血症血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和和2 2型糖尿病型糖尿病全国糖尿病防治组测算的胰岛素抵抗指数全国糖尿病防治组测算的胰岛素抵抗指数HOMA-IR2.69HOMA-IR2.69判判定为胰岛素抵抗定为胰岛素抵抗（HOMA-IR=空腹胰岛素空腹血

3、糖22.5）高胰岛素血症高胰岛素血症：空腹胰岛素空腹胰岛素85 pmol/L85 pmol/L=12.2=12.2pmol/Lpmol/L 胰岛素胰岛素 1pmol/L=1mIU/L1pmol/L=1mIU/L6.9656.965 代谢综合征诊断标准中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准：中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准：1.超重和（或）肥胖超重和（或）肥胖BMI25。2.高血糖：空腹血糖（高血糖：空腹血糖（FPG）6.1mmol/L（110mg /dl）和（或）和（或）2hPG7.8mmol/L（140mg/dl），和（或）已确诊糖尿病并治疗者。），和（或）已确诊糖尿病并治疗者。3.高血压

4、：收缩压高血压：收缩压/舒张压舒张压140/90mmHg，和（或）已确诊高血压并治疗者。，和（或）已确诊高血压并治疗者。4.血脂紊乱：空腹血甘油三酯血脂紊乱：空腹血甘油三酯1.7mmol/L（150mg/dl），和（或）空腹血），和（或）空腹血HDL-C0.9mmol/L（35mg/dl）（男），）（男），1.0mmol/L（39mg/dl）（女）。）（女）。具备以上具备以上4项组中的项组中的3项或全部者可确诊为代谢综合征。项或全部者可确诊为代谢综合征。 异常子宫出血（异常子宫出血（AUBAUB） 月经出血超过正常的频率、规律性、持续时月经出血超过正常的频率、规律性、持续时间与出血量称为异常子

5、宫出血（即月经失调）间与出血量称为异常子宫出血（即月经失调）FIGO AUB病因PALMCOEIN系统PALMPALMCOEINCOEIN息肉（息肉（PolypPolyp）全身凝血相关疾病（Coagulopathy）子宫腺肌症（子宫腺肌症（AdenomyosisAdenomyosis）排 卵 障 碍 （排 卵 障 碍 （ O v u l a t o r y O v u l a t o r y dysfunctiondysfunction）子宫肌瘤（Leiomyoma） 粘膜下（SM） 其他部位（O）子 宫 内 膜 局 部 异 常子 宫 内 膜 局 部 异 常（EndometrialEndome

6、trial）恶变和不典型增生（恶变和不典型增生（Malignancy Malignancy and hyperplasiaand hyperplasia）医源性（Latrogenic）未 分 类 （ N o t y e t classified）研究表明与代谢异常相关的妇科疾病多囊卵巢综合症多囊卵巢综合症 已明确为代谢紊乱性疾病已明确为代谢紊乱性疾病子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜增生子宫内膜增生子宫内膜息肉？子宫内膜息肉？多囊卵巢综合症（PCOS）与代谢异常糖代谢异常糖代谢异常 主要为胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症 Burghen等(1980年)首次提出IR参与PCOS的病理过程 近期研究方向

7、： 胰岛素受体基因及胰岛素信号传导途径胰岛素受体基因及胰岛素信号传导途径的异常与PCOS及胰岛素抵抗有关脂代谢异常 血脂改变主要有甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)和载脂蛋白（apoB）升高；高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白（apoA1）降低多囊卵巢综合症与子宫内膜病变多囊卵巢综合症与子宫内膜病变PCOS伴有子宫内膜病变伴有子宫内膜病变表1 各组子宫内膜病理改变张艳芳，韩玉良等 多囊卵巢综合征子宫内膜病变与胰岛素PI3K/AKT、MAPK了ERK信号通路的相关研究，200952例PCOS患者按子宫内膜病理结果

8、分为 A组(子宫内膜异常增生及癌变组) 、B组(正常子宫内膜组) 与32例非PCOS对照组比较 PCOS组中组中19例伴有子宫内膜病变，主要为：单纯性增生、不典型增生及内膜癌变例伴有子宫内膜病变，主要为：单纯性增生、不典型增生及内膜癌变 非非PCOS组组32例中无子宫内膜增生例中无子宫内膜增生PCOS中中IR与子宫内膜病理改变与子宫内膜病理改变将将PCOS组组52例按照有无胰岛素抵抗分为例按照有无胰岛素抵抗分为 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（I组）组）38例例, 无胰岛素抵抗（无胰岛素抵抗（II组）组）14例例 各组病理改变情况及比较见表各组病理改变情况及比较见表注：注： A组组(子宫内膜异常增生及

9、癌变组子宫内膜异常增生及癌变组) 、B组组(正常子宫内膜组正常子宫内膜组) 结论：胰岛素抵抗组子宫内膜病变率高于无胰岛素抵抗组结论：胰岛素抵抗组子宫内膜病变率高于无胰岛素抵抗组PCOS高发内膜病变的因素胰岛素抵抗 (重要原因)胰岛素样生长因子参与内膜病变雌激素的长期作用病变内膜上基因表达异常肥胖 (仅次于胰岛素抵抗)11刘雪，付译漫等 多囊卵巢综合征与子宫内膜病变相关性探讨 子宫内膜癌与胰岛素抵抗一、流行病学的研究 胰岛素抵抗（IR）是许多恶性肿瘤发生的危险因素，如子宫内膜癌、乳腺癌 、胰腺癌 、直肠结肠癌等发病均与血浆中高胰岛素水平呈正相关 子宫内膜癌与胰岛素抵抗Burzawa等对等对99例

10、子宫内膜癌患者进行了前瞻性研究例子宫内膜癌患者进行了前瞻性研究Burzawa JK, Schmeler KM, Bevers MW, et al. Prospective evaluation of insulin resistance among endometrial cancer patientsJ.Am J Obstet Gynecol, 2011,204(4):355.e1-7.结果显示：胰岛素抵抗与子宫内膜癌的发生有一定关系，且两者发生危险关系的OR值不受调整BMI等因素的影响二、临床研究二、临床研究Gunter等临床研究指出空腹血清胰岛素水平与子宫内膜癌发生呈显著性正相关胰岛素抵

11、抗-高胰岛素血症与子宫内膜癌的病情发展呈正相关，且独立于雌激素高胰岛素水平是子宫内膜癌发病的独立危险因素Gunter MJ, Hoover DR, Yu H, et al. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancerJ.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008,17(4):921-929.20112011. .9 9- -20122012. .9 9 某大学妇产科医院就诊的某大学妇产科医院

12、就诊的314314例患者，包括例患者，包括5656例子宫内膜无序例子宫内膜无序增殖（增殖（DPEDPE），），194194例子宫内膜增生（例子宫内膜增生（EHEH），），2525例例I I型子宫内膜癌（型子宫内膜癌（ECEC）3939例内膜正常女性作为对照组例内膜正常女性作为对照组三、基础研究胰岛素受体与胰岛素受体底物胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白，由亚基及亚基组成，其中亚基是跨膜糖蛋白，起信号转导作用 胰岛素受体底物是一组与胰岛素生物效应调节关系密切 的信号蛋白，是多种受体信号转的底物， 其中IRS -1 和IRS -2 主要介导胰岛素调节物质代谢和调控细胞生长 的作用 子宫内膜癌存在胰岛素受体

13、的过度表达及活化、胰岛素受体底物-1的过度活化，并与不良临床病理特征相关 华绍芳，薛凤霞教授 胰岛素/PI3K/Aki信号传导通路与子宫内膜癌发生关系的研究蛋白激酶BPIP3蛋白激酶C、糖原合成酶激酶-3Ras蛋白调节调节 细胞细胞增殖增殖PI3KPI3K（磷脂酞肌醇（磷脂酞肌醇3-3-激酶）激酶）通路通路 胰岛素信号传导 PI3KPI3K（磷脂酞肌醇（磷脂酞肌醇3-3-激酶）激酶）通路和通路和 RasRas信号途径信号途径 对子宫内膜癌的影响Ras蛋白接头蛋白GDPGTPMAPK细胞核内转录因子RasRas信号途径信号途径 华绍芳，薛凤霞教授 胰岛素/PI3K/Aki信号传导通路与子宫内膜癌

14、发生关系的研究高胰岛素血症引起子宫内膜癌变的机制高胰岛素血症引起子宫内膜癌变的机制 胰岛素抵抗使得子宫内膜局部合成性激素结合球蛋白表达下降，子宫内膜局部雌激素活性大大增强，进而促进子宫内膜增生胰岛素促进子宫内膜雌激素受体（ER）的表达，使雌激素作用增强 胰岛素促进子宫内膜增殖分化胰岛素样生长因子1（IGF-1）有很强的刺激子宫内膜增殖的作用高胰岛素血症能够诱导血管内生长因子的表达从而促进肿瘤内血管的生成 吴桂荣，李群，子宫内膜癌与代谢综合征关系的研究进展，2012子宫内膜增生与胰岛素抵抗子宫内膜增生与胰岛素抵抗姜艳华等研究表明胰岛素抵抗或高胰岛素血症与子宫内膜异常增生具有明显的相关性子宫内膜癌

15、与子宫内膜重度异常增生患者空腹血胰岛素显著高于对照组注：研究组1 子宫内膜腺癌 研究组2 子宫内膜重度异常增生 对照组 正常内膜 姜艳华，孙立新，陈咏健，等F 胰岛素及其受体与人类子宫内膜异常增生的关系 22 例分析 中国实用妇科与产科杂志Weiwei Shan 等研究表明代谢异常代谢异常不仅与I型子宫内膜癌有关，还与子宫内膜增殖与子宫内膜子宫内膜增生增生有关研究表明体质指数、高密度脂蛋白、空腹血糖和空腹胰岛素与子宫内膜增生性病变密切相关胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数是子宫内膜增生性病变的独立危险因素代谢异常广泛存在于子宫内膜增生性病变及子宫内膜增生紊乱中，代代谢异常谢异常( (代谢综合征）代谢

16、综合征）很可能是子宫内膜增生性病变发生的关键因素Weiwei Shan a,b,1, Chengcheng Ning a,b,1, Xuezhen Luo Hyperinsulinemia is associated with endometrial hyperplasia and disordered proliferative endometrium: A prospective cross-sectional study单伟伟，罗雪珍等 代谢异常与子宫内膜增生性病变的关系 王艳杰，陈晓军等研究表明血清脱氢表雄酮（DHEA）及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)联合检测能有效评估子宫内膜增生过

17、长患者的病变程度IatrakisG等研究表明血清胰岛素水平升高在子宫内膜增生过长病变中起重要作用 机制为直接刺激卵巢间质细胞生成雄激素过多,同时自身也能在酶的作用下转变为雌激素,并上调子宫内膜组织中的雌激素受体的密度王艳杰，陈晓军 血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜增生程度的相关分析IatrakisG,Tsionis C,Polycystic ovarian syndrome ,insulin resistance and thickness of the endometriumJ2006胰岛素抵抗病因1.1.遗传性因素遗传性因素胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基

18、因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）2.2.肥胖肥胖肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖3.3.疾病疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等4.4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子a a（TNF-aTNF-a）增多）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症5.5.其他其他：瘦素抵抗瘦素抵抗和脂联素脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升代谢综合征治疗减轻体减轻体重重减轻胰岛素抵抗1.减肥2.运动3.二甲双胍和胰岛素增敏药噻唑烷二酮类药物改善血脂紊乱调脂治疗在代谢综合征中的作用很重要，常见药物有贝特类和他汀类。1.饮食调节合理饮食，控制总热卡量，减低脂肪摄入。对于25B