清晨高血压管理

1、生命不息 始于清晨高血压患者降压达标策略探讨柳刚山东大学肾脏病研究所山东大学第二医院目录 清晨血压在CKD患者中应引起重视 长效+足剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率 雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。道德经第四十二章“道生一，一生二，二生三，三生万物。”常见的生物节律有三类以血压为例，绝大多数正常人在一天

2、24小时中血压呈规律性波动近日节律近日节律：24小时为一周期小时为一周期超日节律超日节律：一周期明显短于：一周期明显短于24小时小时亚日节律亚日节律：一周期明显长于：一周期明显长于24小时小时2004全国时间生物医学学术会议侵入性测量方法侵入性测量方法汞柱血压计汞柱血压计可观测一段时间内（通常24h内)的血压变化1905年，俄国医生Korotkoff发现了克氏音，凭借克氏音来测量血压的汞柱血压计成为最常用的测量方法，但是难以反映血压的波动性1733年, Reverend Stephen Hales首次在马的动脉中测量到血压随着血压监测技术进步，血压波动越来越受到重视动态血压监测动态血压监测24

3、h血压呈勺型变化 1988年, OBrien 首次报道正常血压呈勺型变化，而夜间血压不降低或降低过度则称为非勺型。OBrien E, Sheridan J, OMalley K. Dippers and non-dippers. Lancet.1988;ii:397.6PM午夜6AM中午清醒睡眠清醒入睡起床晚间血压最低血压睡醒前血压清晨血压mmHg200150100 50Hypertension. 2010;56:765-773动态监测发现血压存在24h生物节律清晨醒清晨醒后后2-6小时（约小时（约6-10am）达高峰）达高峰，白天血压高于夜，白天血压高于夜间血压，凌晨间血压，凌晨2-3点血压

4、点血压最低最低How we optimize benefits of How we optimize benefits of pharmacotherapy?pharmacotherapy?JACC Vol. 57, No. 20, 2011；17, 2011:202930高血压的治疗主要目的平稳降低整体血压水平维持夜间血压适度下降抑制清晨觉醒后的血压骤升最终维持血压正常节律，有效保护靶器官和减少心脑血管事件风险。Hypertension: A Companion to Brenner and Rectors The Kidney2004全国时间生物医学学术会高血压时间治疗学的重要靶点：晨峰血

5、压晨峰血压多少鲜活的生命，在晨光中永远沉睡高秀敏猝于2005年8月18日凌晨王小波猝于1997年4月11日凌晨马季猝于2006年12月20日清晨白一冰*猝于2014年11月22日清晨*解放军第309医院微创骨科主任，我国著名微创脊柱内镜专家2003年首次报道晨峰血压与卒中相关“my group first demonstrated that exaggerated morning surge in BP constitutes a risk for stroke independent of 24-hour”首次利用动态血压监测发现晨峰血压与卒中存在关联，是降压治疗的一个重要靶点。Circul

6、ation 2003;107;1401-1406晨峰血压与心血管风险存在拐点效应晨峰血压与心血管事件的关系并不是呈直线关系，而是存在一个拐点。Hypertension. 2010;55:1040-1048.当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg ，全因死亡全因死亡（HR=1.32,95%CI1.098-1.59，P=0.004）风险显著增加当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg，心心血管事件血管事件（HR=1.30,95%CI1.06-1.60，P=0.01）风险显著增加晨峰血压是发现早期血管病变最好的时间窗清晨是发现早期血管损伤如小血管重塑和内皮功能异常的最佳时间窗Journal of Hy

7、pertension 2007, 25:15731575未控制的清晨高血压：心血管事件“早高峰”幕后推手血管损伤靶器官损伤事件晨峰血压内皮功能障碍左室肥厚、蛋白尿颈动脉内膜增厚心肌梗死、卒中、死亡“晨峰血压事件链”1.Lehmann MV, et al. Int J Cardiol. 2013;168(3):2255-63. 2.Redn J, et al. Blood Pressure Monitoring 2002, 7:111-116清晨急性心梗和卒中事件分别占全天的76%1和37%2清晨血压未达标患者心血管/死亡风险显著升高纵断面随访研究，入选400例2型糖尿病患者，基线时应用家庭血压

8、标准将患者分为清晨血压达标和非达标两组；观察随访6年后，评价达标与不达标两组主要终点事件（死亡）和次要终点事件（新发或恶化的大血管并发症、微血管并发症）的差异Clin Exp Hypertens. 2010 May;32(3):184-92. 3.87 倍全因死亡2.85倍CHD/CVD新发或恶化1.06倍肾病/视网膜病变清晨血压未达标 vs. 达标 患者p=0.02p=0.01p=0.01晨峰血压导致尿蛋白水平升高大连医科大学学报. 2014;36(2):149纳入206例轻中度原发性高血压病患者，行24 h动态血压监测，按照清晨血压（6：008：00平均血压-夜间最低值）分为晨峰组(28m

9、mHg)和非晨峰组。依据24 h尿微量白蛋白及肾功能生化测定，观察并比较患者晨峰血压对肾功能损伤的影响105.9590.9880859095100105110晨峰组非晨峰组尿蛋白（mg/24h）清晨血压控制不佳，肾脏事件风险显著增加纳入104例老年35期CKD患者，在3915个月随访中，每6个月测量测量家庭清晨和夜间血压，连续7天取平均值，评价家庭血压达标与肾脏事件的关系Hypertens Res. 2009 Dec;32(12):1123-9. 对于CKD患者诊室血压达标与否并不能很好的预示肾脏预后基线清晨血压达标较不达标患者肾脏事件风险显著降低近4倍横断面研究，纳入10271例高血压患者，

10、其中3227例确诊CKD，均进行48h动态血压监测，并测量其他相关血压指标Chronobiol Int. 2013 Mar;30(1-2):145-58. CKD患者的清晨血压显著升高20.215.90510152025晨峰血压,mmHgSBPDBPCKD患者清晨血压控制率更低纳入104例老年35期CKD患者，在3915个月随访中，每6个月测量测量家庭清晨和夜间血压，连续7天取平均值，评价家庭血压达标情况2. Hypertens Res. 2009 Dec;32(12):1123-9. 54.6%62.5%50%55%60%65%共纳入早晨7：0010：00之间于心内科门诊就诊的高血压患者21

11、87例，测量血压并记录使用的降压药物情况1. 中华心血管病杂志.2013;41:587-589一般高血压患者1CKD患者2未达标患者比例%1. 指诊室血压140/90的患者（糖尿病130/80）比例2. 指家庭血压SBP135的患者比例清晨血压降低一小步，预后改善一大步清晨（1:00am-6:00am）血压是心脑血管事件的独立预测因子1. ASCOT ABPM亚研究，纳入1905例ACSOT研究中接受过多次动态血压测量的患者，随访5.5年，比较氨氯地平培哚普利和阿替洛尔苄氟噻嗪两组治疗前后9:00AM21:00PM及1:00AM6:00AM平均血压降幅差异。2. ASCOT-BPLA研究，纳入

12、19257例高血压患者，随机予氨氯地平培哚普利或阿替洛尔苄氟噻嗪治疗，随访5.5年后评价两种降压策略的心血管保护疗效。1.ASCOT Investigators. Journal of Hypertension 2009, 27:876885. 2.Bjrn Dahlf, et al. Lancet. 2005; 366: 895906.雅施达氨氯地平 vs. 阿替洛尔苄氟噻嗪清晨血压升高是促发心脑血管事件的重要因素，因此有效控制清晨血压具有重要的临床意义清晨血压是血压管理从关注降压的量，转变为降压的质，是进入血压管理时代的标志之一提高对清晨血压的认识.可降低各种心脑血管并发症的发生率，减缓并

13、逆转中国心脑血管事件持续高发趋势清晨血压管理的中国专家指导建议2014公布有效控制清晨血压具有重要的临床意义中华医学会心血管病分会高血压学组. 中华心血管病杂志.2014;42:721-725.清晨血压：24h血压达标管理的突破口中华高血压杂志2014,22(10):916-918.目录 清晨血压在CKD患者中应引起重视 长效+足剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率 雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”清晨血压管理与治疗方案密切相关中华高血压杂志2014,22(10):916-918.1.2.清晨血压临床管理的中国专家指导建议2014：选择半衰期24h药物，控制清晨血

14、压的关键中华医学会心血管病分会高血压学组. 中华心血管病杂志.2014;42:721-725.推荐的治疗原则包括：1. 选择半衰期24小时的降压药物2. 安全可长期坚持使用3. 对单纯清晨高血压患者，可调整服药时间4. 使用心脑获益临床证据充分的药物药物半衰期：药物是否长效的重要指标药物的半衰期一般指药物自体内消除半量（或药物浓度减少50%）所需的时间1。一般情况下，药物的给药间隔是与半衰期密切相关的。多数药物的给药时间间隔约等于1个半衰期。半衰期短或很短的药物，要维持治疗水平，需要频繁给药。21. 新编药物学. 16版. 北京：人民卫生出版社，2007:92. 药物动力学.北京：人民卫生出版

15、社，1998:2600%50%100%150%200%250%024487296120144168药物B-半衰期30h半衰期24h药物，血药浓度稳定，避免药物性血压波动1. 新编药物学. 16版. 北京：人民卫生出版社，2007:92. 药物动力学.北京：人民卫生出版社，1998:2600%20%40%60%80%100%120%024487296药物A-半衰期6h小时小时血浆药物浓度占单剂药物峰浓度的比例半衰期短，血浆药物浓度波动明显半衰期长，血浆药物浓度趋于平稳给药半衰期24h的药物，有效避免“清晨空窗期”高血压患者一般晨起服药，选择短效降压药物无法覆盖全天，使得清晨血压难以控制觉醒入睡清

16、晨药效空窗中午晚饭午夜清晨血压无法有效控制清晨血压升高SBP药效孙宁玲. 中华高血压杂志.2014,22(6):514-515.中华高血压杂志2014,22(10):916-918.VALUE：短半衰期药物最后4h（2024h）血压控制显著劣于长半衰期药物VALUE研究入选高危高血压患者，随机予基于缬沙坦或氨氯地平的降压方案治疗。该亚研究入选VALUE研究随访1年后的659例CVD高危高血压患者，受试者早上服药，并在随后的25小时内、每20分钟测量一次血压，以观察两种降压方案对动态血压的疗效。服药后的最后4h时间段内，氨氯地平(T1/230h)较缬沙坦(T1/26-9h)显著降低2.7 mmH

17、g（p=0.03）氨氯地平与缬沙坦SBP平均差，mmHgJournal of Hypertension 2007, 25:707712Value ABP亚研究长效降压药物提升清晨血压控制率氨氯地平 半衰期3550h替米沙坦，半衰期20h晨峰血压阳性率68%晨峰血压阳性率42%福建医药杂志. 2011;33(5):110纳入200例晨峰血压患者，随机分为氨氯地平和对照组（替米沙坦，半衰期20小时）降压治疗，治疗前后测量AMBP，评价两组对早晨平均血压（6：00AM 中午）的影响足剂量，更强降压疗效：掌控清晨血压的又一保证-13-12-11-10-9-8-7-6-5噻嗪利尿剂CCBACEIARB受

18、体阻滞剂半剂量全剂量双倍剂量meta分析，纳入354项使用ACEI、ARB、利尿剂、受体阻滞剂或CCB治疗的RCT降压研究。BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1427.平均收缩压降幅，mmHg常用降压药物随着药物剂量的增加，降压疗效也在升高足剂量，进一步延长降压作用时间2015年3月，第一届中国血压监测学术会议上，中国高血压联盟与中国医师协会高血压专业委员会讨论通过了动态血压监测中国专家共识初稿共识强调足剂量RAASi，直击晨峰病生理机制，更有利于CKD患者清晨血压的控制Kario K, et al. J Am Soc Hypertens. 2008;2:397-402.晨

19、峰血压组织RAAS激活晨起RAAS激活氧化应激等协同作用血管损伤心血管事件RAAS抑制足剂量RAASiCKD患者肾脏损伤、血容量RAAS过度激活加重足剂量RAASi：更好地控制清晨乃至24h血压303例轻中度高血压患者，随机予以安慰剂或不同剂量的地拉普利治疗8周，其中65例在基线时及试验结束时接受动态血压监测，评价不同剂量地拉普利的降压疗效。Adv Ther. 2006 May-Jun;23(3):421-32.*P0.05;与安慰剂相比P24h)，消除清晨空窗期足剂量是保证足剂量提升降压疗效，带来更好清晨血压控制两手抓,两手都要硬发展就是硬道理目录 清晨血压在CKD患者中应引起重视 长效+足

20、剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率 雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”雅施达：半衰期超过30h，能更有效控制清晨血压硝苯地平非洛地平氨氯地平3050h12h31116h2常见CCB半衰期缬沙坦氯沙坦福辛普利奥美沙坦厄贝沙坦培哚普利 30h46h913h6常见RAASi半衰期6-9h81115h512h719. 美国FDA网站的药品说明书: 雅施达药理学特性更优 脂溶性更高 1. 美国FDA培哚普利说明书2. Postgraduate Medicine. 2013; 125:154-168组织亲和力*DD5010-11 *组织亲和力：决定ACE

21、I对组织ACE的抑制作用01234567培哚普利2 喹那普利 雷米普利 依那普利 福辛普利 卡托普利FDA: 培哚普利拉在血浆中的大部分在3到10小时内被清除，余下部分从血浆/组织ACE结合部位缓慢解离，因此，延长的终末消除半衰期为30-120小时。1雅施达高脂溶性，确保持久降压雅施达8mg 最佳降压量效比纳入10例21-33岁、血压正常的健康受试者，随机分别服用两种剂量的培哚普利(2、4、8或16mg，不同剂量服药间隔时间为1周)，每种剂量的作用在5例受试者中进行评估。于服药后0、1、2、4、8、12、24小时分别检测ACE活性。评价不同剂量培哚普利对血浆ACEACE活性的影响。Bussie

22、n JP, et al. Clin Pharmacol Ther .1986; 39: 554-8.血浆ACE活性(%)时间(小时)从4mg增至8mg时,ACE活性下降最显著雅施达8mg降压疗效显著强于起始剂量4mg前瞻性多中心开放性研究，纳入1004例12级高血压患者，基线血压为155.8/92.8mmHg，使用培哚普利4 mg或8 mg起始降压，治疗2周后随访Journal of Hypertension. 2013; 31(e-Suppl):e181.雅施达8mg：控制晨峰血压优于其他RAASi Nedogoda SV. et al. Clin Drug Investig. 2013;3

23、3:553-561.随机、单盲、平行研究，120例肥胖合并高血压患者，分为4组，每组30例，随机予以培哚普利8mg/日，依那普利20mg/日、氯沙坦100mg/日和替米沙坦80mg/日， （基线血压分别为：156/99mmHg，153/97mmHg，152/97mmHg，157/97mmHg)，治疗6个月，监测晨峰血压等24小时动态血压指标。Nedogoda SV. et al. Clin Drug Investig. 2013;33:553-561.随机、单盲、平行研究。纳入120例肥胖合并高血压患者，分为4组，每组30例，随机予以培哚普利8mg/日（基线血压：156/99mmHg），依那普

24、利20mg/日（基线血压：153/97mmHg）、氯沙坦100mg/日（基线血压：152/97mmHg）和替米沙坦80mg/日(基线血压：157/97mmHg)，治疗6个月，监测24小时动态血压。评估四种RAAS抑制剂的降压疗效。-22-12雅施达8mg8mg氯沙坦 100mg100mg0-10-20-3024小时平均收缩压降幅（mmHg）替米沙坦80mg80mg-15*与基线相比p0.05#与雅施达8mg相比p0.05*#-11依那普利20mg20mg#雅施达8mg，以晨峰血压为突破口，更强效控制24小时血压雅施达显著降低大量蛋白尿尿白蛋白尿排泄(g/24h) Nosrati S, et al. Am J Nephrol.1997;17:511-501234567培哚普利治疗前培哚普利治疗后P3g/24h），其中11例患者接受