抗血小板药物无效的抗栓策略-发

1、解放军总医院陈韵岱关于抗血小板药物的无效反应问题：关于抗血小板药物的无效反应问题：How to define? 如何去定义？如何去定义？How to evaluate? 如何去评价？如何去评价？What are the strategies? 解决策略是什么？解决策略是什么？抗血小板药物无效抗血小板药物无效血小板反应多血小板反应多样性的概念样性的概念 血小板反应多样性是指不同个体对抗血小板药物（主要是阿司匹林与氯吡格雷）的反应存在差异：大部分个体的反应水平“恰当”，部分个体的反应不足（即所谓“抵抗”），部分个体的反应过度。血小板反应多样性的影响因素血小板反应多样性的影响因素细胞因素细胞因素 加

2、速血小板更新加速血小板更新 降低降低 CYP3A 新陈代谢新陈代谢ADP 暴露增加暴露增加 上调上调 P2Y12 通路通路 上调上调 P2Y1 通路通路 上调上调 P2Y独立通路独立通路 (胶原蛋白胶原蛋白, 肾上腺素肾上腺素, TXA2, 凝血酶凝血酶)临床因素临床因素 依从性依从性 低剂量低剂量 药物吸收差药物吸收差 药物间的相互作用涉及药物间的相互作用涉及CYP3A4 急性冠脉综合征急性冠脉综合征 糖尿病糖尿病/胰岛素抵抗胰岛素抵抗 患者体重指数较高患者体重指数较高遗传因素遗传因素CYP/GPIa/P2Y12/GPIIIa多态性多态性Angiolillo DJ et al. J Am C

3、oll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 . 阿司匹林阿司匹林 COX-1/COX-2相关 药物间的相互作用（同时服用降脂药、降糖药以及 其他非甾体类抗炎药等） 剂量相关性 依从性 血小板更新速度增快（如:急性冠脉综合征，CABG术 或其他外科手术，急慢性感染、炎症等） 血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多态性（LEU33PRO, P1A1/2）血小板反应多样性的影响因素血小板反应多样性的影响因素 5M ADP-诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率 (%) -20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者数患者数低反应者缺血性低反应者缺血性事件率更高

4、事件率更高?高反应者出血高反应者出血风险更高风险更高?Adapted from: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651N 血小板功能测定 临床相关性Matezky et al.Circulation 200460 platelet aggregation (4th quartile)直接PCI后缺血事件再发 (6 m)Gurbel et al.JACC 2005192 periprocedrual platelet aggregation PCI术后缺血事件再发 (6 m) Gurbel et al.Circulation 2

5、005120 periprocedrual platelet aggregation 心肌坏死和炎症标记物释放Cuisset et al.J Thromb Haemost 2006 106 platelet aggregationPCI术后缺血事件再发(30 d)Lev et al.JACC 2006 120 clopidogrel/aspirin-resistant patientsPCI术后心肌坏死Cuisset et al.JACC 2006292 platelet aggregationPCI术后缺血事件再发(30 d)Hocholzer et al.JACC 2006 Geisler

6、 et al.Eur Heart J 2006Bliden et al.JACC 2007Angiolillo et al.JACC 2007802379100173 platelet aggregation (3rd & 4th quartiles) platelet inhibition platelet aggregation platelet aggregation (4th quartile)PCI术后缺血事件再发(30 d)PCI术后缺血事件再发(30 m)PCI术后缺血事件再发(12 m)缺血事件 (24 m) adapted from Angiolillo DJ et

7、al. Am J Cardiov Drugs. 2007.Angiolillo DJ, et al. Am J Cardiol 2006;97:38-43.双联抗血小板治疗：双联抗血小板治疗： 血小板反应多样性曲线分布血小板反应多样性曲线分布% 血小板聚集率血小板聚集率 (比浊法测定比浊法测定-ADP 20 mol/L)97.592.587.582.577.572.567.562.557.552.547.542.537.532.527.522.517.512.57.52.520151050Number of Patientsn=135ADP受体受体 (P2RY12)各种影响细胞色素各种影响细胞

8、色素P450 (CYP2C19)代谢代谢氯吡格雷活性代谢产物氯吡格雷活性代谢产物生成减少生成减少血小板聚集率血小板聚集率 心血管事件率心血管事件率 ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代谢酶代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19)氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用PPICYP 2C19Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75 影响氯吡格雷肠道吸收的基因多态性研究（ ABCB1的单核苷酸多态性C3435T与C1236T ） 影响氯吡格雷转化为活性代谢产物的基因多态性研究（CYP2C19 和CYP3A4 ）

9、 氯吡格雷活性代谢产物与P2Y12受体的H2单倍体基因多态性 影响血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多态性（GPIIb/IIIa受体复合物IIIa受体PlA基因多态性）基因多态性对抗血小板药物的影响基因多态性对抗血小板药物的影响快速代谢型: CYP2C19*1/*1 中速代谢型: CYP2C19*1/*2 or *1/*3 (also *4,*8) 慢代谢型: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 (also *4,*5,*8) 超快代谢型: CYP2C19*17 /*17 Mega JL et al. Cytochrome p-450 polymorphisms an

10、d response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62. 相关研究：相关研究：CHARISMA基因组学亚组研究基因组学亚组研究CYP2C19基因多态性基因多态性CYP2C19基因多态性与患者临床结局基因多态性与患者临床结局BMJ. 2011 Aug 4;343:d4588.其他影响：其他影响：临床临床/医疗相关因素医疗相关因素q 治疗依从性下降 / 过早停药q 药物药物相互作用（CYP2C19或CYP3A4）q 疾病、共患因素 (ACS, 糖尿病等)回顾性研究回顾性研究MEDCO显示：显示： PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷联

11、合氯吡格雷治疗，使心血管事治疗，使心血管事件率升高件率升高!78%14%8%P=0.04糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1Angiolillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304. 无反应性无反应性 (血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率 10%) 低反应性低反应性 (血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率 10-29%) 正常反应性正常反应性 (血小板聚

12、集抑制率血小板聚集抑制率 30%) 56%6%38%糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病急性期治疗急性期治疗1 (n=52)长期治疗长期治疗2 (n=120)300 mg负荷量后负荷量后 24 hrs020406080血小板聚集率血小板聚集率 (%)P=0.001P0.0001ADP 20 mol/LADP 6 mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM关于抗血小板药物的治疗反应多样性：关于抗血小板药物的治疗反应多样性：How to define? 如何去定义？如何去定义？How to evaluate? 如何去评价？如何去评价？What are the strategies? 解决策略是什么？解

13、决策略是什么？血小板聚集率血小板聚集率 Light transmittance aggregometry (LTA)Impedance platelet aggregation 流式细胞仪流式细胞仪GPIIb/IIIa receptor activationP-selectin expressionMonocyte-platelet aggregatesVasodilator-associated stimulated phosphoprotein (VASP)床旁检测床旁检测Ultegra rapid platelet function analyzer (VerifyNow)Thrombo

14、elastagraph (TEG)PFA-100PlateletworksCone and plate(let) analyzer (IMPACT)CYP基因型检测药物基因组学基因型检测药物基因组学Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007检测方法检测方法 原原 理理优优 点点缺缺 点点阿司阿司匹林匹林氯吡氯吡格雷格雷LTA激动剂诱导血激动剂诱导血小板聚集反应小板聚集反应以往以往“金标准金标准”费时费时重复性差重复性差是是是是VerifyNOW激动剂诱导血激动剂诱导血小板聚集反应小板聚集反应全血检测全血检测/简单简单/迅速迅速/应用广应用广阿司匹林

15、检测阿司匹林检测诊断标准？诊断标准？是是是是TEG血小板血小板纤维蛋白纤维蛋白血栓形成过程血栓形成过程的全方位检测的全方位检测费用高费用高/费时费时需要专业培训需要专业培训是是是是PFA100血流切应力血流切应力+激激动剂动剂样本量小样本量小/迅速迅速/敏感性高敏感性高依赖于依赖于Hct和和vWF/费用高费用高是是否否VASP激动剂依赖激动剂依赖 全血检测全血检测特异（特异（P2Y12）费用高费用高需要专业培训需要专业培训否否是是现有的临床检测方法一览现有的临床检测方法一览现行的血小板功能检测方法探讨 一、比浊法测定血小板聚集率一、比浊法测定血小板聚集率 (LTA) 1962即建立方法即建立方

16、法, 目前暂可视为血小板功能目前暂可视为血小板功能检测的检测的 “金标准金标准” 优点：全血测定，结果具有一定的代表性优点：全血测定，结果具有一定的代表性 便宜：单次检测费用便宜：单次检测费用50%为届值为届值 平均治疗随访平均治疗随访1年年个体化剂量调整方案：个体化剂量调整方案： PCI后1个月 ，首次血小板功能测定，如果PRI50%，给150 mg氯吡格雷维持治疗； PCI后3个月，第二次测定血小板聚集率，如果PRI仍50%，给225 mg氯吡格雷治疗 其后每3个月测定一次PRI，如果50%，则加一片波立维75mg，直至随访1年，最高维持剂量可达375 mg. 反之，如果测定PRI25%，

17、保持波立维维持量为75mg/天。 如果PRI波动于25%50%, 基本维持波立维75mg/天的治疗，医生依据临床作个别调整VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据调整的抗血小板治疗：国内研究证据Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 2011;34(5):332338 VASP调整的抗血小板治疗：国内研究证据调整的抗血小板治疗：国内研究证据Wand XD, Lai Yan et al. Clin. Cardiol. 34, 5, 332338 (2011) 平均随访平均随访1年，年， VASP组的组的CV死死亡、晚期支架血亡、晚期支架血栓形成、再发栓形成、

18、再发ACS、血运重建、血运重建治疗等治疗等MACE发生发生率较标准剂量治率较标准剂量治疗组显著下降疗组显著下降 大出血、小出血大出血、小出血风险二组间无显风险二组间无显著差别著差别有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？有没有其他的解决策略，更换抗血小板药？ 051015030 60 90180270360450HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004Prasugrel ClopidogrelDaysEndpoint (%)12.19.9HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03Prasugrel Clopidogrel1.82.4 138 events 35 events C

19、V Death / MI / StrokeTIMI Major NonCABG Bleeds NNT = 46 NNH = 167高出血风险的特殊患者个体化治疗：高出血风险的特殊患者个体化治疗：既往有卒中既往有卒中/TIA、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益、高龄、低体重患者：普拉格雷无获益危险比危险比Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优 合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险 (%)+ 54-16-1-16+3-14-13Pint

20、= 0.006Pint = 0.18Pint = 0.3675岁岁75岁岁60 kg75岁岁75岁岁60 kg60 kg75岁岁75岁岁合计合计60 kg60 kg75岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点替格瑞洛：疗效：较氯吡格雷显著降低主要终点事件，安全性：真实临床实践中的出血风险显著增加（CABG不相关性出血）替格瑞洛替格瑞洛060120180240300360121110987654321013累累积发生率积发生率 (%)9.811.7HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003Clo

21、pidogrelTicagrelorMI: MI: 5.8%vs 6.9%(p=0.005)CVCV死亡：死亡：死亡：死亡：4.0% vs. 5.1%,(P=0.001)全因死亡：全因死亡：全因死亡：全因死亡：4.5% vs. 5.9% ( P0.001). strokestroke：1.5% vs. 1.3%, （P=0.22)三联抗血小板：三联抗血小板：Clop. + ASA + 西洛他唑西洛他唑可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局可改善治疗后血小板反应性，但未改善临床结局2010年年ACC揭晓的揭晓的CILON-T 研究研究: 多中心、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的多中心、

22、前瞻性、随抗血小板治疗方案和他汀治疗的2*2 设计设计 随机化随机化960 例患者例患者 :三联抗血小板治疗组（三联抗血小板治疗组（TAT，477例）例）, 双联抗血小双联抗血小板治疗组（板治疗组（DAT ，483例）例） 检测检测6个月时个月时P2Y12反应单位（反应单位（PRU值，值，VerifyNow-P2Y12测定）；测定）； 1、3和和6月时随访临床终点事件月时随访临床终点事件三联治疗显著改善了治疗后血小板反应性（6个月时PRU检测为210.787.9 vs. 双联抗血小板治疗组255.773.7，P0.001）三联治疗并未改善主要终点事件：三联抗血小板治疗组8.5% vs. 双联抗血小板治疗组9.2% 氯吡格雷氯吡格雷 尽量减少外源性因素的影响 增加氯吡格雷剂量（CURRENT证实600mg LD/150mg6天/75mg qd） 三联抗血小板治疗（西洛他唑） 新型抗血小板药物（Prasugrel，Ticagrelor等） 阿司匹林阿司匹林 处理可逆因素：如炎症、感染、合并药物、依从性、剂量、血小板更新速度。 加量或加用其他抗血小板药（加用氯吡格雷，西洛他唑等） 加用抗凝药