级液体制剂(三)

1、第二章液体制剂第二章液体制剂中山大学药学院中山大学药学院 胡海燕胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building Email: 第五节乳剂l概 述l乳剂形成理论l乳化剂l乳剂的制备l乳剂的稳定性l乳剂的质量评价l举 例主要内容 互溶 分层 分散 乳剂乳剂概述l定义emulsions 指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相体系。属于热力学不稳定体系。 把两相中水或水性溶液，称水相，简称W(Water)；另一相与水不相溶的称为油相，简称O(Oil)。 概述不连续相（内相、分散相）连续相（外相、分散介质）l乳

2、剂的基本组成内相外相乳化剂乳剂概述Gl,lAl乳化剂 emulsifying agent 为得到稳定的乳剂，必须加入的除油、水外的第三种物质。在乳剂形成和稳定起重要作用 分为高分子化合物、表面活性剂和固体粉末。概述l乳剂的类型乳剂的类型根据液滴大小 普通乳，0.1-10m, 乳白色液体 亚微乳，0.1-0.5m, 静脉注射乳剂纳米乳，100nm, 透明或半透明概述 复乳W/O型O/W型W/O/W型O/W/O型WaterOilWaterOilWaterl乳剂的类型乳剂的类型根据乳剂的结构简单乳主要取决于乳化剂的种类、性质和相体积比 两种乳剂的比较指标指标O/WW/O颜色颜色乳白色乳白色近油色近油

3、色皮肤上的感觉皮肤上的感觉无油腻感无油腻感有油腻感有油腻感稀释稀释用水用水用油用油导电性导电性导导不导不导染色染色被水溶性染料被水溶性染料 被油溶性染料被油溶性染料扩散扩散(滤纸滤纸)快快慢慢概述l乳剂的特点乳剂的特点1)液滴的分散度大，有利于药物吸收，提高生物利用度,热力学不稳定体系；2)包括油水两相，对水溶性、脂溶性药物均有很好的溶解作用。3)可掩盖药物的不良气味； 4)具有淋巴定向性。概述l概 述l乳剂形成理论l乳化剂l乳剂的制备l乳剂的稳定性l乳剂的质量评价l举 例主要内容简单的常识简单的常识OilWater振摇振摇停止停止乳剂的形成理论Why ?这是一个将机械能传变为表面能的过程。分

4、散度越大，乳滴愈小，新界面增加愈多，界面自由能越大。OilWater振摇振摇停止停止界面自由能有自动缩小的趋势（液滴长大，合并，重新分层）乳剂的形成理论OilWater振摇振摇停止停止表剂表剂A 界面张力学说 乳剂的形成理论Gl,lA 当液滴的分散度很大时，界面有很大的吸附能力，在有乳化剂存在的状态下，含有亲水、亲油基的乳化剂被吸附在液滴的周围形成吸附膜。界面吸附膜象屏障一样阻碍液滴合并。乳剂的稳定性取决于界面膜的附着性和牢固性。亲水基 亲油基B 界面吸附膜学说乳剂的形成理论A 界面张力学说 B 界面吸附膜学说界面自由能(张力) 吸附膜阻碍液滴合并 理论核心乳剂的形成理论问题: 形成W/O还是

5、O/W型乳剂,是由什么因素决定？乳化剂类型乳化剂类型1相体积分数相体积分数2乳剂的形成理论表面活性剂表面活性剂HLBHLB值以及应用值以及应用HLB 8-16 HLB 3-8乳剂的形成理论相同粒径的球体最紧密填充时，所占最大体积为74%。74%为乳剂存在的临界值。常用的为20-50%. OilWaterWaterOil问题: 什么因素决定形成W/O,还是形成O/W ？乳化剂类型乳化剂类型1相体积分数相体积分数2:内相占乳剂总体积的分数。W/OO/W乳剂的形成理论OilWaterW/O W/O 型乳化剂型乳化剂O/W O/W 型乳化剂型乳化剂W/OW/O型型 乳剂乳剂O/WO/W型乳化剂型乳化剂

6、相体积分数相体积分数乳剂的形成理论l概 述l乳剂形成理论l乳化剂l乳剂的制备l乳剂的稳定性l乳剂的质量评价l举 例主要内容种类种类常用常用界面膜类型界面膜类型备注备注阴离子型阴离子型 SDS SDS 硬脂酸钠硬脂酸钠单分子膜单分子膜非离子型非离子型吐温吐温 司盘司盘 poloxamarpoloxamar两性离子两性离子型型卵磷脂卵磷脂固体粒子固体粒子微粉硅胶微粉硅胶固体粒子膜固体粒子膜天然高分子天然高分子阿拉伯胶阿拉伯胶/ /西黄西黄著胶著胶/ /明胶明胶P37P37多分子膜多分子膜辅助乳化剂辅助乳化剂胆固醇胆固醇 十六醇十六醇复合凝聚膜复合凝聚膜l乳化剂种类 表面活性剂表面活性剂乳化剂给药途

7、径给药途径乳剂类型乳剂类型HLBHLB值值选用选用原则原则 性能性能 稳定性稳定性 HLB 3-8 HLB 3-8，W/OW/O；HLB 13-18 O/WHLB 13-18 O/W乳化能力强，乳化能力强，性质稳定性质稳定, ,受外界因素小，受外界因素小，无毒无副作用无毒无副作用口服、外用和口服、外用和 注射用要求不同注射用要求不同由乳化体由乳化体系决定系决定.是否用辅助乳化剂，是否用辅助乳化剂，是否用混合乳化剂是否用混合乳化剂乳化剂l乳化剂选用原则l 制备方法1) 干胶法 水相加入至含乳化剂的油相中。 适用于阿拉伯胶等天然高分子作为乳化剂制备乳剂。 特点：制备初乳按照油-水-胶(4:2:1)

8、的比例。 将水一次性加入含有乳化剂的油中，用力沿一个方向研磨制成初乳，再稀释即得。 乳剂的制备2)交替加液乳化法 将乳化剂先行在适宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同温油相和水相至两相液体完全加完为止。 适用于油相比例高的O/W乳剂的制备，乳化剂用量较多。注意，每次须少量加入两相乳剂的制备3) PIT乳化法 聚氧乙烯型非离子表面活性剂的HLB值在温度的影响下可发生改变而导致乳剂转相。因此利用温度对乳剂的转相作用，在转相温度进行乳化，可得到比较理想的乳剂。体系处于此温度时表面张力最低，可得到非常细小的液滴。 表面张力温 度PITO/WW/O乳剂的制备 4) 机械法 机械设备法比如高压乳匀机法机械

9、设备法比如高压乳匀机法1.1.搅拌搅拌 2.2.胶体磨胶体磨 3.3.超声波超声波 4.4.高速搅拌器高速搅拌器 5.5.高压乳匀机高压乳匀机图图2-5 2-5 不同设备制成乳滴粒径不同设备制成乳滴粒径 12345乳剂的制备5) 新生皂法 油水两相混合时，两相界面生成新生态乳化剂。温度在70。 植物油+碱 阴离子表面活性剂 Na(一价)盐为O/W型乳化剂，Ca(二价)盐为W/O型乳化剂 半固体制剂 乳剂的制备l乳化的温度与时间 升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递和乳剂的形成；但升高温度会使界面膜膨胀，同时也增加了乳滴的动能，使乳滴易聚集合并，降低乳剂的稳定性。通常控制温度在70左右

10、。非离子型乳化剂不宜超过其昙点。降低温度时，特别是经过凝固-熔化循环后，使乳剂稳定性降低，有时出现破裂。(稳定性试验) 乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但形成乳剂后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳滴聚集合并。因此应避免乳化时间过长。乳剂的制备l制备的后处理 1) 乳剂的均质 目的是为了进一步减少粒度和均匀度。在设计乳化剂的用量时考虑均质后的表面积。若不够量会导致重新聚集 2) 灭菌 只有少数乳化剂可耐受湿热灭菌，如卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆即使能耐受热压灭菌，应保持一定振荡以防止液滴凝聚 3) 冷却 不能高速搅拌防止液滴碰撞聚集 不能急剧冷却以免油相变冷突然凝结乳剂的制备分层 受Stoke

11、s定律的影响 乳化膜没有破坏，是可逆过程絮凝 是合并的前奏，表明乳剂稳定性降低合并与破裂 乳化膜破坏，液滴合并成大液滴 转相 向乳剂中加入另外一种物质，使乳剂性 质改变酸败 放置后油、乳化剂发生变质的现象，加 抗氧剂和防腐剂乳剂的稳定性出现以下现象，乳剂不稳定 粒径大小与分布 分层现象 离心4000r/min,或者放置(室温、低温)观察 乳滴合并速度 测定乳滴数得合并速率常数 稳定常数的测定 分光光度法 粘度的测定 不随时间变化稳定，先增加后下降不稳定 303. 2lglgktNNo%100AAAKoe乳剂的质量评价举例 炉甘石 60g 氧化锌 60g 液化酚 5.5ml 甘油 12ml 芝麻油 500ml Ca(OH)2 适量 共制成 1000ml 写出各成分的作用，并简述制备过程。 (1) 8.4% 5-氟脲嘧啶钠水溶液 40ml 精制麻油 50g Span-60 5g Span-80 5g 举例(2) 5-氟脲嘧啶w/o乳剂 50ml 蒸馏水 45ml Tween-80 5g 尼泊金乙酯 0.3g 桔子香精 适量 写出各成分的作用，并简述制备过