第6章解热镇痛抗炎药与抗痛风药

1、1第六章第六章 解热镇痛抗炎药与抗痛解热镇痛抗炎药与抗痛风药风药pharmacology药理学江西医学院上饶分院药理教研室江西医学院上饶分院药理教研室2 解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇痛解热、镇痛作作用，绝大多数还兼有用，绝大多数还兼有抗炎抗炎、抗风湿抗风湿作用的作用的药物。药物。 又称为非甾体抗炎药又称为非甾体抗炎药（non-steroidal and anti-inflammatory drugs, nsaids）定义定义3应用现状应用现状目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统计，全世界每天约据统计，全世界

2、每天约有有30003000万人万人服用服用nsaids nsaids ，每，每年开出年开出5 5亿个亿个nsaidsnsaids处方。处方。在中国约占门诊总人数的在中国约占门诊总人数的1/51/51/41/4的病人应用的病人应用nsaidsnsaids，其销量仅次于抗感染药，位居第二，其销量仅次于抗感染药，位居第二，nsaidsnsaids是临床医是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。4抗炎药抗炎药 甾体类抗炎药甾体类抗炎药:糖皮质激素糖皮质激素 非甾体抗炎药非甾体抗炎药:解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 抗风湿病药抗风湿病药 抗痛风药抗痛风药 h1受体拮

3、抗药受体拮抗药5nsaidsnsaids共同作用机制共同作用机制前列腺素前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中（如要组织和体液中（如血管、胃、肾等）血管、胃、肾等），参与，参与多种体内功能的调节。多种体内功能的调节。 6膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸cox-1(固有型固有型)前列腺素前列腺素（组织保护作用）（组织保护作用）cox-2(诱导型诱导型)前列腺素（炎症介质）前列腺素（炎症介质）炎症反应炎症反应疼痛疼痛发热发热白三烯白三烯支气管收缩支气管收缩抑制剂抑制剂nsaids(non- cox-2)asprin诱导物诱导物细胞因子细胞因子生长因子生长

4、因子诱导物诱导物白介素白介素肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子抑制剂抑制剂cox-2抑制剂抑制剂nsaids(non- cox-2)asprincox-1:cox-1:环氧酶环氧酶-1-1cox-2:cox-2:环氧酶环氧酶-2-2 磷脂酶磷脂酶a2a27环氧合酶的生理学和病理学意义环氧合酶的生理学和病理学意义cox-1cox-1cox-2cox-2环氧合酶亚型环氧合酶亚型固有型固有型诱导型诱导型来源来源绝大多数组织绝大多数组织炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主生成条件生成条件自然存在自然存在刺激后诱导生成刺激后诱导生成主要生理功能主要生理功能保护胃粘膜保护胃粘膜调节血小板功能调节血小板功能调节肾功能等调

5、节肾功能等细胞间信号转导细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等骨骼肌细胞生长等病理学病理学损伤早期的疼痛损伤早期的疼痛炎症反应炎症反应8环氧合酶环氧合酶类型与作用类型与作用coxcox有有cox-1cox-1和和cox-2cox-2两种同两种同工酶。工酶。抑制抑制cox-2cox-2使使pgspgs生成减少，生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。产生解热镇痛抗炎作用。抑制抑制cox-1cox-1导致生理性导致生理性pgspgs生生成减少而引起胃肠道反应、成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。肾功能异常等毒副作用。9人们对人们对cox-2cox-2选择性抑制剂的认识还远远不够，选择性抑制剂的认识还远远

6、不够，在在cox-1cox-1与与cox-2cox-2的关系上也有争议。的关系上也有争议。研究表明，研究表明，cox-1cox-1也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而cox-2cox-2对对维持肾脏功能有重要意义。维持肾脏功能有重要意义。cox-2cox-2还发挥着别的重要的生理作用，阻断还发挥着别的重要的生理作用，阻断cox-cox-2 2有可能引起一些意想不到的副反应。有可能引起一些意想不到的副反应。 1020042004年年1212月美国食品月美国食品和药物管理局发表了和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包痛药的建议，其中包括选择性括选择性cox2cox

7、2抑制剂，抑制剂，因为最近有证据表明因为最近有证据表明这类药物可诱发这类药物可诱发心血心血管事件管事件。20042004年年9 9月，美国默沙东公司对月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物的王牌药物“万络万络”( (罗非昔布罗非昔布）实施全球召回。实施全球召回。11解热镇痛药共同药理作用解热镇痛药共同药理作用1 1解热作用解热作用内生致热原在下丘脑引起内生致热原在下丘脑引起pgepge合成释放增加，合成释放增加，pgepge作为发热介质使体温调定点升高，引起发作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。热。非甾体抗炎药抑制下丘脑非甾体抗炎药抑制下丘脑co

8、xcox，阻断，阻断pgepge的合的合成，使体温调定点恢复正常。成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下温以下, ,另外对正常体温没有影响。另外对正常体温没有影响。12膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸cox-1(固有型固有型)前列腺素前列腺素（组织保护作用）（组织保护作用）cox-2(诱导型诱导型)前列腺素（炎症介质）前列腺素（炎症介质）炎症反应炎症反应疼痛疼痛发热（体温调定点上移）发热（体温调定点上移）白三烯白三烯支气管收缩支气管收缩抑制剂抑制剂nsaids(non- cox-2)asprin诱导物诱导物细胞因子细胞因子生

9、长因子生长因子诱导物诱导物白介素白介素-1肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子抑制剂抑制剂cox-2抑制剂抑制剂nsaids(non- cox-2)asprincox-1:cox-1:环氧酶环氧酶-1-1cox-2:cox-2:环氧酶环氧酶-2-2 磷脂酶磷脂酶a2a2132 2镇痛作用镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、组胺、5-ht5-ht、pgspgs等）释放增加，直接刺激痛等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。觉感受器引起疼痛。pgspgs增敏增敏痛觉，加重疼痛。痛觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制非甾体抗炎药主要作用外周

10、病变部位，抑制炎症时炎症时pgspgs的合成，减轻的合成，减轻pgspgs的致痛作用及痛的致痛作用及痛觉增敏作用。觉增敏作用。14仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。性与成瘾性。疼痛疼痛123吗啡吗啡可待因可待因非甾体抗炎药非甾体抗炎药153 3抗炎作用抗炎作用pgspgs既是致痛物质，又是致炎物质，既是致痛物质，又是

11、致炎物质，nsaidsnsaids通过通过抑制抑制pgspgs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。16协同作用协同作用（）17nsaidsnsaids发展简史发展简史18981898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。19521952年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制年；保泰松；强大抗炎

12、抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。使用。19631963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。淘汰。19691969年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）、昔康类（吡罗昔年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）、昔康类（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。2020世纪世纪8080年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有nsaidsnsaids疗效的基疗效的基础上，副作用又有所下降。础上，副作用又有所下降。2020世纪世纪909

13、0年代初，研制出昔布类（年代初，研制出昔布类（cox2cox2特异性抑制剂），如罗非昔特异性抑制剂），如罗非昔步、塞来昔布。步、塞来昔布。18常用的常用的nsaidsnsaids分类分类: :1 1、水杨酸类：阿司匹林、水杨酸类：阿司匹林2 2、苯胺类：对乙酰氨基酚、苯胺类：对乙酰氨基酚3 3、吡唑酮类：保泰松、吡唑酮类：保泰松4 4、吲哚乙酸类：吲哚美辛、吲哚乙酸类：吲哚美辛5 5、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸6 6、芳基烷酸类：布洛芬、芳基烷酸类：布洛芬7 7、其他类：吡罗昔康和美洛昔康、其他类：吡罗昔康和美洛昔康 19一、水杨酸类一、水杨酸类阿司匹林阿司匹林（乙酰水

14、杨酸）（乙酰水杨酸） 体内过程体内过程 口服后，在胃和小肠上部吸收。分布至口服后，在胃和小肠上部吸收。分布至 全身组织，可进入关节腔、脑脊液、乳汁和全身组织，可进入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘，自肝、肾排泄。胎盘，自肝、肾排泄。血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可碱血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄。化尿液促进其排泄。20 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 1、解热镇痛解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近

15、轻度中毒水平（每日口服轻度中毒水平（每日口服3-5g3-5g），应监测血药浓度。），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可用于鉴别诊断。用于鉴别诊断。21花生四烯酸的代谢过程花生四烯酸的代谢过程3抗血栓抗血栓223 3抗血栓抗血栓 小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板coxcox，减少血小板中血栓素减少血小板中血栓素a2 (txa2)a2 (txa2) 合成而抑制血合成而抑制血小板聚集。小板聚集。采用小剂量采用小剂量（7575150mg/d150mg/d），预防血栓的形，预防血栓的形成，治疗心肌梗

16、死等疾病。成，治疗心肌梗死等疾病。大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。进血小板聚集和血栓形成。234.其他作用其他作用降低结肠癌的风险降低结肠癌的风险预防阿尔茨海默病预防阿尔茨海默病放射诱发的腹泻放射诱发的腹泻驱除胆道蛔虫驱除胆道蛔虫24 不良反应不良反应 1 1胃肠道反应胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血胃溃疡或胃出血。口服诱。口服诱发加重溃疡发作。发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和因直接刺激胃粘膜和抑制抑制pgspgs合成而引起，内源性合

17、成而引起，内源性pgspgs对胃粘膜有保护作用。对胃粘膜有保护作用。餐后餐后服用，同服服用，同服抗酸药抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。或选用阿司匹林肠溶片。25胃溃疡胃溃疡阿司匹林导致胃肠道不良反应阿司匹林导致胃肠道不良反应262 2凝血障碍凝血障碍一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。使出血时间延长。大剂量长期服用可致低凝血酶原血症，易致大剂量长期服用可致低凝血酶原血症，易致出血，维生素出血，维生素k k可预防。可预防。脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素k k缺乏和手术前的病人慎用。缺乏和手术前的病人

18、慎用。273 3水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大（剂量过大（5g/5g/日）或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、日）或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退、甚至高热、精神错乱、呕吐、耳鸣、视力及听力减退、甚至高热、精神错乱、昏迷、惊厥等症状，总称为水杨酸反应。昏迷、惊厥等症状，总称为水杨酸反应。应立即停药，加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。4.4.过敏反应过敏反应 少数患者可出现皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿和过少数患者可出现皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿和过敏性休克。敏性休克。28 5.“ 5.“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘” 抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三抑制了环氧酶途径，

19、使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致，引起支气管痉挛，诱发哮喘。烯生成过多所致，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅能部分对抗。肾上腺素仅能部分对抗。 6.夷(reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致reye综合症，表现严重损伤和脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。29花生四烯酸的代谢过程花生四烯酸的代谢过程30禁忌症禁忌症胃溃疡、胃溃疡、严重肝损伤、严重肝损伤、低凝血酶原血症、低凝血酶原血症、维生素维生素k缺乏症、缺乏症、血友病、血友病、哮喘、哮喘、鼻息肉、鼻息肉、慢性荨麻疹慢性荨麻疹31对乙酰氨基酚，又名扑热息痛对乙酰氨基酚，又名扑热息痛 体内过程体内过程 口服易吸收，肝

20、脏代谢能力有限，有极少部分口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。小管细胞坏死。二、苯胺类二、苯胺类32 药理作用与不良反应药理作用与不良反应 其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几但几无抗炎抗风湿无抗炎抗风湿作用。作用。单次或反复对单次或反复对胃肠道无刺激胃肠道无刺激，对血小板和凝血时间，对血小板和凝血时间无明显影响，不诱发瑞夷综合症。无明显影响，不诱发瑞夷综合症

21、。剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。33 临床应用临床应用 适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。阿司匹林诱发哮喘的患者。 儿童因病毒感染引起发热、头痛应首选。儿童因病毒感染引起发热、

22、头痛应首选。34三、吡唑酮类三、吡唑酮类氨基比林、保泰松、羟布宗氨基比林、保泰松、羟布宗 作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多且严重如致死性再生性障碍性贫不良反应多且严重如致死性再生性障碍性贫血、粒细胞缺乏症以及严重肝损伤，临床少血、粒细胞缺乏症以及严重肝损伤，临床少用。用。35四、吲哚乙酸类四、吲哚乙酸类吲哚美辛（消炎痛）吲哚美辛（消炎痛）作用特点：是最强的环氧酶抑制剂之一，有作用特点：是最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。显著的抗炎及解热镇痛作用。由于严重的毒副作用，仅用于其它药物疗效由于严重的毒副作用，仅用于其它药物疗

23、效不显著的病例。不显著的病例。主要治疗急性风湿性及类风湿性关节炎。对主要治疗急性风湿性及类风湿性关节炎。对骨性关节炎、强直性脊柱炎、癌症发热有效。骨性关节炎、强直性脊柱炎、癌症发热有效。36舒林酸舒林酸在体内转化成硫化代谢物，具有较强的在体内转化成硫化代谢物，具有较强的cox抑制作用和解热、镇痛、抗炎作用。抑制作用和解热、镇痛、抗炎作用。胃肠道不良反应发生率较吲哚美辛轻，对肾胃肠道不良反应发生率较吲哚美辛轻，对肾脏毒性小，其他不良反应与吲哚美辛相近。脏毒性小，其他不良反应与吲哚美辛相近。适应证与吲哚美辛相似。适应证与吲哚美辛相似。37五、邻氨基苯甲酸类五、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸、氯芬那酸甲芬那

24、酸、氯芬那酸解热镇痛抗炎作用不优于其他解热镇痛抗炎作用不优于其他nsaids nsaids ，且毒副作用，且毒副作用明显，因此不作首选药。明显，因此不作首选药。临床主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药临床主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药物。物。最常见的不良反应是胃肠道反应。孕妇和儿童不宜使最常见的不良反应是胃肠道反应。孕妇和儿童不宜使用。用。双氯芬酸双氯芬酸药理作用比阿司匹林强，主要用于风湿性和类风湿性药理作用比阿司匹林强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应发生率关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应发生率20%20%。38六、芳基烷酸类六、芳基烷酸类布洛芬（布

25、洛芬（ibuprofenibuprofen）较强的解热、镇痛、抗炎作用，毒性低，故较强的解热、镇痛、抗炎作用，毒性低，故应用十分普遍。应用十分普遍。主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。热镇痛。少数患者出现过敏、血小板减少、视力模糊。少数患者出现过敏、血小板减少、视力模糊。同类药：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。同类药：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。39萘普生萘普生解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊用于风湿性和类风湿

26、性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。氟比洛芬氟比洛芬抗炎作用强而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科术后抗炎作用强而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科术后的炎症反应。的炎症反应。无活性前体制成注射剂用于术后镇痛和癌症疼痛。无活性前体制成注射剂用于术后镇痛和癌症疼痛。40其他类其他类:非选择性非选择性coxcox抑制剂抑制剂吡罗昔康吡罗昔康解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强。解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆主要优点是血浆t t1/21/2长，可每日长，可每日1次给药。次给药。主要不良反应是

27、胃肠道反应，低剂量时发生率为主要不良反应是胃肠道反应，低剂量时发生率为20%，其无，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。活性前体安吡昔康应用前景较好。美洛昔康美洛昔康对对cox-2具有一定的选择性。具有一定的选择性。抗炎作用强，胃肠道不良反应发生率较低，用于类风湿性关节抗炎作用强，胃肠道不良反应发生率较低，用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。炎和强直性脊柱炎。41其他类其他类:高选择性高选择性cox-2cox-2抑制剂抑制剂塞来昔布塞来昔布常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。疡。

28、尼美舒利尼美舒利很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于于 “阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制者。可致肝损伤，限制了其使用。了其使用。42国家基本医疗保险药品目录国家基本医疗保险药品目录( (非甾体抗炎药非甾体抗炎药) ) 43抗痛风药抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织及肾脏，引起粒细胞浸润造成局部炎症和组织及肾脏，引起粒细胞浸润造成局部炎症和疼痛。疼痛。次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧