他汀循证医学的历与启示

1、温故知新，降脂治疗16年回眸上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆陆 国国 平平statins他汀的发明他汀的发明他汀之父：远藤他汀之父：远藤 章章他汀的问世他汀的问世 1987年年 洛伐他汀洛伐他汀 1988年年 辛伐他汀辛伐他汀 1989年年 普伐他汀普伐他汀 1993年年 氟伐他汀氟伐他汀 1997年年 阿托伐他汀阿托伐他汀 2003年年 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐他汀匹伐他汀“脂质浸润脂质浸润”学说学说 动脉粥样硬化的脂质浸润学动脉粥样硬化的脂质浸润学说（说（lipid infiltration theory）是由德国病理学家）是由德国病理学家virchowv

2、irchow于于18631863年所提出，认年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。因血浆脂质水平增高所引起。 1919世纪，世纪，nicolai anitschkownicolai anitschkow对动对动脉粥样硬化进行了深入探索脉粥样硬化进行了深入探索 确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型n平滑肌细胞n巨噬细胞n淋巴细胞 提出“无胆固醇无动脉粥样硬化” anitschkow nn, chatalov s (1913). ber experimentelle cholesterinsteatose und ihre bedeutung fr

3、die entstehung einiger pathologischer prozesse. zentralbl allg pathol 24: 1-9. anitschkow nn (1913). ber die vernderungen der kaninchenaorta bei experimenteller cholesterinsteatose. beitr pathol anat 56: 379-404. martin. lancet 1986;933-936.martin. lancet 1986;933-936.10 年冠心病死亡率 (死亡数/1,000)血清胆固醇mg/d

4、lmmol/l1401601802002202402602803001816141210864205.54.56.57.5mrfit 研究研究: 多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验 (n=361,662)每 1,000 人中冠心病发病数血清胆固醇 (mg/dl)204205-234235-264265-294295framingham framingham 研究研究 (n=5,209)(n=5,209)risk血胆固醇水平与心血管事件血胆固醇水平与心血管事件 提出问题-流行病学研究发现血胆固醇水平与心血管事件相关大规模试验取得证据大规模试验取得证据他汀干预的他汀干预的临床研究临床研究 特

5、定的高危患者群的研究特定的高危患者群的研究 acs acs，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不同降脂幅度之间的比较不同降脂幅度之间的比较 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944s 1995woscops1996care1998afcaps/texcapslipid2001miracl2002hpsprosperallhat llt2003ascot-lla2004prove italliancecardsa to z2005tntidea

6、l 更加积极的治疗，证实更低治疗目标可更多获益更加积极的治疗，证实更低治疗目标可更多获益2004200620082009reversal asteroid 针对斑块体积变化的研究，替代终点带来热议针对斑块体积变化的研究，替代终点带来热议 心衰肾衰探索的失败，他汀回归降脂心衰肾衰探索的失败，他汀回归降脂 新的指标的探索，尚需理性看待新的指标的探索，尚需理性看待2008coronagiss-hfarourajupiter2006 mega 亚洲人小剂量一级预防，仍可获益亚洲人小剂量一级预防，仍可获益adapted from rosensen rs. exp opin emerg drugs 200

7、4;9(2):269-279 larosa jc et al. n engl j med 2005;352:1425-1435总结规律总结规律他汀类试验他汀类试验:ldl-c:ldl-c降低和冠脉事降低和冠脉事件降低密切相关件降低密切相关治疗后的 ldl-c 水平 mg/dl (mmol/l)woscops 安慰剂ascot - 安慰剂afcaps - rxwoscops - rxascot - rx4s - rxhps - 安慰剂lipid - rx4s 安慰剂care - rxlipid - 安慰剂care - 安慰剂hps - rx05101520253040(1.0)60(1.6)80

8、(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件发生率 (%)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防rx rx 他汀类治疗他汀类治疗pra pra 普伐他汀普伐他汀atv atv 阿托伐他汀阿托伐他汀200(5.2)prove-it - praprove-it atvtnt atv10tnt atv80afcaps - 安慰剂启启 示一示一1 1、ldl-cldl-c水平在一定范围内，越低越好水平在一定范围内，越低越好2 2、他汀类药物类效应、他汀类药物类效应每种他汀类药物降低每种他汀类药物降低1 mmol/l ldl-c 1 mmol/l ldl

9、-c 时，时，1 1年心血管事件减少的数量年心血管事件减少的数量主要冠脉事件主要冠脉事件50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%主要血管事件主要血管事件ldl-cldl-c的降低的降低 mmol/l (mg/dlmmol/l (mg/dl) )ldl-cldl-c降低降低 mmol/l (mg/dlmmol/l (mg/dl) ) 50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(

10、38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%23%23%21%21%lancet. 2005 oct 8;366(9493):1267-78他汀类药物的类效应他汀类药物的类效应! !循证医学循证医学通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效以此来评定新疗法和新药物的疗效真理存在于简单的事实当中

11、！真理存在于简单的事实当中！全因死亡全因死亡chd死亡死亡c v 事事 件件发生率发生率中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）血脂等生化指标水平变化血脂等生化指标水平变化cvd死亡死亡循证医学疗效等级水平循证医学疗效等级水平重要的他汀一级预防研究长期随访重要的他汀一级预防研究长期随访的启示的启示第一个他汀类药物一级预防研究第一个他汀类药物一级预防研究woscops（西苏格兰冠心病预防研究）（西苏格兰冠心病预防研究）在在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年，证实普伐他汀一

12、级预防效益显著年，证实普伐他汀一级预防效益显著总死亡率总死亡率非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗心血管病死心血管病死亡亡血管重建血管重建- 22%p=0.051- 31%p0.001- 31%p0.001- 32%p=0.033-40-35-30-25-20-15-10-50- 37%p=0.009j shepherd et al . n engl j med 1995; 333:1301 woscopswoscops长期随访带来的启示长期随访带来的启示结束研究后，患者回归日常治疗，再随访结束研究后，患者回归日常治疗，再随访10年，共计年，共计15年年治疗组和对照组

13、在随访期第五年各有治疗组和对照组在随访期第五年各有38.7%和和35.2%服用他汀服用他汀n engl j med 2007;357:1477-86.全因死亡心血管死亡n engl j med 2007;357:1477-86.作者的观点作者的观点 尽管随访期内，两组之间在他汀使用率方面有微小的差异（约4%），我们不认为这种小的差异可以对结果进行解释。（we do not believe that this small difference can explain the result observed） 结论是：没有心梗史的男性高胆固醇血症，在经过5年的他汀治疗后，在随后的10年中可产生持续

14、的心血管风险降低效应。（in conclusion, this study showed that in men with hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）启启 示二：示二： 他汀长期使用

15、如5年，其获益可持续发展15,210知情同意知情同意(1994年年2月月 1999年年3月月)8,214 随机分随机分组组饮饮食治食治疗疗(n=4,146)饮饮食治食治疗疗普伐他汀（普伐他汀（1020mg/天）天）(n=4,068)3,966 纳纳入入统计统计分析分析 3,866 纳纳入入统计统计分析分析 平均随平均随访访期限期限为为5.3年年 (1994年年2月月 2004年年3月月)h. nakamura, mega study group; aha 2005, dallasmega mega 研究研究-在亚洲人群中的一级预防在亚洲人群中的一级预防研究研究一级联合终点一级联合终点nnt=1

16、19h. nakamura, mega study group; aha 2005, dallasldl-c 156.5-152hdl-c 57.5-59ldl-c 156.7-128hdl-c 57.5-61二级终点事件二级终点事件全部心血管事件全部心血管事件总死亡率总死亡率 饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀h. nakamura, mega study group; aha 2005, dallasmega mega 结论结论在参与在参与mega研究的患者中（研究的患者中（68为女性），为女性），1020 mg普伐他汀

17、普伐他汀可以降低可以降低33的心血管事件的发生并有良好的安全性，与在欧洲进的心血管事件的发生并有良好的安全性，与在欧洲进行的使用普伐他汀行的使用普伐他汀2040 mg/天的研究具有同等效果。天的研究具有同等效果。 在相对较低危的人群中，如高胆固醇血症的日本人（其在相对较低危的人群中，如高胆固醇血症的日本人（其hdlc水水平较高），不必过度积极的降胆固醇治疗，在一级预防中即可充分平较高），不必过度积极的降胆固醇治疗，在一级预防中即可充分降低心血管事件的发生率。降低心血管事件的发生率。mega研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要的

18、提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、的提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、中度中度ldl-c升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。. h. nakamura, mega study group; aha 2005, dallas启启 示三：示三： 日本人群普伐他汀10-20mg/d 同样可获益，尽管血ldl-c水平仅下降18%，至128mg/dl。 与基线hdl-c 高有关？57mg/dl？或升高至61mg/dl ，升高5.8% 有关？可能！他汀二级预防的里程碑研究长期随访他汀二级预防的里程碑研究长期随访的启示的启示ca

19、re: cardiovascular events: care: cardiovascular events: reduction of relative riskreduction of relative risksacks et al. n engl j med 1996; 335: 1001-9-24%-20%-37%-23%-26%-23%-13%-31%0-10-20-30-40% risk reduction*p0.05chddeath ornon-fatal mi*chddeath*fatal minon-fatalmi*cabg*ptca*unstableanginastrok

20、e*胆固醇与复发事件试验（胆固醇与复发事件试验（care）是第一项证实普伐他汀有益于冠心）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年年总死亡率总死亡率非致死心非致死心梗梗/冠心病冠心病死亡死亡冠心病死亡冠心病死亡血管重建血管重建中风中风- 22%p0.001- 24%p0.001- 24%p0.001- 20%p0.001- 19%p=0.048lipidlipid：the long-term

21、 intervention with the long-term intervention with pravastatin in ischemic disease trialpravastatin in ischemic disease trialcirculation. 1998;97:1784-1790.)lipidlipid试验试验8 8年随访资料：死亡率年随访资料：死亡率冠心病死亡冠心病死亡任何原因死亡任何原因死亡心血管病死亡心血管病死亡时期时期双盲期双盲期开放期开放期8年年双盲期双盲期开放期开放期8年年双盲期双盲期开放期开放期安慰剂组安慰剂组373 (8.3%)137 (3.6%)

22、510 (11.3%)633 (14.1%)255 (6.8%)888 (19.7%)433 (9.6%)163 (4.3%)普伐他汀组普伐他汀组287 (6.4%)108 (2.8%)395 (8.8%)498 (11.0%)219 (5.6%)717 (15.9%)331 (7.3%)130 (3.3%)rrr（95%ci）24% (1235)25% (342)24% (1434)22% (1331)18% (232)21% (1329)25% (1335)24% (440)p 值值0.00040.0260.00010.00010.0290.00010.00010.019the lipid

23、 study group. lancet 2002, 359:1379-87lipidlipid：1212年延长随访年延长随访总死亡总死亡chd死亡死亡非非chd死亡死亡 血管性死亡血管性死亡非心血管非心血管疾病死亡疾病死亡心血管疾心血管疾病死亡病死亡p0.001p0.01p0.004p0.017p0.01p0.051212年延长随访证实年延长随访证实长期使用普伐他汀是安全的长期使用普伐他汀是安全的，因肿瘤和其他原因的死亡率，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。4s4s延长期研究（延长期研究（10.410.4年）年）所有原因死亡

24、所有原因死亡辛伐他汀辛伐他汀累积事件发生率累积事件发生率(%)冠脉死亡冠脉死亡冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡心血管死亡安慰剂安慰剂0510152025相对危险：相对危险：0.85(95%ci:0.74-0.97)p=0.0160.76(0.64-0.90)p=0.0020.83(0.71-0.98)p=0.023246810 120246810 12246810 12随访时间随访时间(年）年）随访时间随访时间(年）年）随访时间随访时间(年）年）strandberg te, et al. lancet. 2004,3;364(9436):771-7 414名服用辛伐他汀的患者和468名安慰剂组患者，

25、均进入开放降脂治疗，平均随访至10.4年。与原安慰剂组相比启示四启示四：二级预防：坚持他汀长久治疗，患者持续二级预防：坚持他汀长久治疗，患者持续获益获益二级预防：只要服他汀，即使晚了二级预防：只要服他汀，即使晚了5年，年，仍可获益仍可获益他汀新适应症研究的启示他汀新适应症研究的启示 corona corona 主要研究终点主要研究终点复合终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中0 6 24121836300 105 2015302535p=0.12（）患（）患者者安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀月n engl j med 2007;3

26、578%ldl-c13776; 136138hdl-c4850; 47-47随访的月份随访的月份036302418126安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 mg03612915hazard ratio = 0.8495% ci 0.70 to 1.00p = 0.05no. at riskplacebo249723152156200318511431811rosuvastatin251423452207206819321484855coronacorona 主要终点中，致死性主要终点中，致死性/ /非致死性心梗或卒中非致死性心梗或卒中发生事件的患者的百分比发生事件的患者的百分比16%kje

27、kshus j et al. n eng j med 2007; 357 :2248seasseas 主要终点主要终点(mce)(mce)012345研究年数研究年数01020304050至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂placeboez/simva 10/40 mgno. at risk比值比比值比: 0.96, p=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 pedersen tr, et al. n engl j med. 2008;359(13):1343-5

28、6 seasseas 次要终点次要终点( (缺血性心血管事件缺血性心血管事件) )placeboez/simva 10/40 mgno. at risk917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比研究年数研究年数比值比比值比: 0.78, p=0.024依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂0123450102030pedersen tr, et al. n engl j med. 2008;359(13):1343-56 启示五：启示五： 他汀不是治疗心衰，主动脉狭窄的药物 但他汀可

29、降低缺血性心衰，主动脉狭窄患者的冠脉事件，再次求证了他汀的抗动脉粥样事件的基石作用prove-itprove-it再分析结果再分析结果启示启示一级终点（复合）一级终点（复合）prove-itprove-it： prpravastatin avastatin o or atorr atorv vastatin astatin e evaluation and valuation and i infection nfection t therapyherapy研究结果研究结果: : 目标病人群目标病人群106106mg/dlmg/dlldl-c ldl-c 水平水平acs acs 病人病人 125

30、 125 72%72%的的acsacs病人病人 28%acs28%acs病人病人125mg/dl125mg/dl高剂量治疗更好高剂量治疗更好28acsacs病人病人标准剂量与高剂量标准剂量与高剂量降脂治疗降脂治疗2 2组无统计学差异组无统计学差异7272acs病人125mg/dl125mg/dl 125mg/dl125mg/dlatp iii (2004)对对prove-it评价评价然而，必须注意然而，必须注意到：对于大多数到：对于大多数ldl-cldl-c水平低于水平低于125 mg/dl125 mg/dl的的acsacs亚组病人，亚组病人，普伐他汀组普伐他汀组(40mg(40mga a)

31、)与阿托伐与阿托伐他汀组他汀组(80mg(80mgb b) )获获益无差异益无差异a a 常规日治疗剂量常规日治疗剂量b b 日最大治疗剂量日最大治疗剂量prove-it再分析再分析对对acs病人病人,降降ldl-c的治疗力度视起始的治疗力度视起始ldl-c水平而定水平而定,仅高水平者方需强度治疗仅高水平者方需强度治疗giraldez rr:jacc 2008;52;914prove-it再分析再分析giraldez rr:jacc 2008;52;914按基线血脂水平四分，各组间血脂差异按基线血脂水平四分，各组间血脂差异细化治疗细化治疗,因人而异因人而异jaccjacc社论社论: :强化治疗

32、不总是最佳治疗强化治疗不总是最佳治疗启示六：启示六： 对acs患者，他汀强化治疗比达标治疗有更多获益，可能与ldl-c基线有关 基线ldl-c小于125mg/dl acs患者, 他汀强化治疗与达标治疗比较，或二组ldl-c绝对值的差值在30mg/dl，二组获益无差异，解释？ 时间？均为他汀？ 他汀强化治疗，使目标值的强化，不是剂量的强化jupiterjupiter研究的思考研究的思考jupiter jupiter 结果结果ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207*extrapolated figure based on altman and andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率风险率