临床早期卵巢上皮癌患者行腹腔镜下保留生育功能手术的预后研究

1、临床早期卵巢上皮癌患者行腹腔镜下保留生育功能手术的预后研究Jin-Young Park,* Eun Jin Heo,* Jeong-Won Lee, Yoo-Young Lee, Tae-Joong Kim,Byoung-Gie Kim, Duk-Soo Bae妇产科教研室，三星医疗中心，韩国首尔成均馆大学医学院摘要目的：保留生育功能手术（FSS）正逐渐成为年轻女性早期卵巢上皮癌（EOC）手术治疗的一项重要技术。我们回顾性评估保留生育功能的腹腔镜手术对于治疗早期EOC患者的预后情况。方法：回顾性搜集1999年1月至2012年12月在三星医疗中心所做腹腔镜FSS的EOC患者的数据，并且患者均为小

2、于或等于40岁的中年妇女。对这些患者在围手术期、肿瘤、产科结局等方面进行评估。结果：共对18例患者进行了评估，所取患者年龄在14至40岁之间，平均年龄为33.5岁。临床阶段在IA期和IC期的患者数量分别为6人（33.3）和12人（66.7）。粘液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、浆液性肿瘤不同类型肿瘤的患者数量分别为7（38.9）、5（27.8）、3（16.7）、3（16.7）。4（22.2）名患者进行全面手术分期以及保留子宫和一侧卵巢及附属器的手术。其中两个人根据国际妇产联盟（FIGO）手术病理分期为IIIA1。在随访的47.3个月（11.5-195.3）期间，无围手术期或长期的手术并发

3、症。4名患者（22.2）在进行卵巢癌治疗后怀孕。3人（16.7）完成足月分娩，1人期待生产；1人病情复发；无患者死亡。结论：早期EOC年轻患者进行FSS具有挑战性并且需谨慎对待。需要进一步的研究以确定腹腔镜FSS对于年轻患者早期EOC治疗的安全性和可行性。关键词：保留生育功能手术（FSS）；腹腔镜；卵巢上皮癌(EOC)介绍尽管最近在治疗上取得新进展,但卵巢上皮癌（EOC）仍然是最具致命性的妇科恶性肿瘤1。 EOC的手术治疗包含全面分期手术，包括子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，网膜切除术，腹膜冲洗细胞学检查，多次活检，盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术2。然而，这种根治性的大手术可导致年龄小于40岁

4、的年轻女性不可逆的不育和激素分泌缺乏,这占上皮性卵巢癌总人数的3-171,3-7。对于40岁以下的交界性和非上皮性卵巢肿瘤的患者，当前推荐做保留子宫和至少一侧卵巢及其附属器的保留生育功能手术（FSS）8-10。虽然一些回顾性研究报道了早期EOC患者FSS术后的结果，但这项手术还没有在早期EOC女性中得到有效的验证11-14。最近一篇文章表明，非透明细胞癌国际妇产科联盟（FIGO）病理分期I期或透明细胞癌FIGO分期IA期可以安全地进行FSS 15。然而，从有关EOC患者子宫及附属器疾病复发的话题来讲这些研究的结果是有争议的16。尽管存在这个问题，但对于早期EOC的年轻女性来说保留生育仍然是非常

5、重要的话题。随着腹腔镜设备和手术技能的研究进展，一些研究报道保留生育的腹腔镜手术在妇科恶性肿瘤中已开展，包括EOC 17-20。此外，最近报道表明EOC腹腔镜分期手术与开腹手术相比是同等安全和有效的19,21-24。本研究的目的是评估FSS围手术期、肿瘤和产科结局等方面来推定临床早期EOC的可行性和安全性。材料和方法我们回顾预览了韩国首尔三星医疗中心妇产科教研室1999年1月至2012年12月经腹腔镜FSS的EOC患者的电子病历，并经临床试验评审及管理委员会批准（IRB编号：2014-05-083-002）。 选取的患者年龄小于或等于40岁，并且临床分期为I期和对保留生育有强烈意愿的患者。外科

6、手术范围由外科医生根据病人具体情况权衡分析判断之后决定，完成了从单侧输卵管卵巢切除术到全面分期手术的跨越。全面分期手术除了卵巢肿瘤切除还包括全面探索全腹膜多重活检、脱落细胞学检查、网膜切除术、双侧腹主动脉旁盆腔淋巴结清扫术。本研究中卵巢肿瘤组织形态学包括黏液性肿瘤、浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤和透明细胞腺癌，不包含非上皮或交界性卵巢肿瘤的患者，在腹腔镜手术过程中转为开腹手术的患者也排除在外。 行保留生育功能手术之后，患者根据自己的外科医生对自己具体情况做出的综合判断接受辅助性化疗。在主要治疗后随访期间，在没有疾病复发迹象的情况下安排患者前2年每3个月去门诊复查一次，接下来3年每6个月复查一次。每

7、次门诊就诊时患者接受体格检查、阴道超声、血清肿瘤标志物的评估。影像学研究，例如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET）或PET / CT每6个月到一年进行一次。围手术期及术后长期的结果包括产科和肿瘤方面的结果进行了评价,还有复发率和从开始治疗到复发的间隔时间也用来评估。报告的数据为患者数量的百分比或中位数。使用PASW软件进行统计分析。（SPSS公司，芝加哥，IL，USA）。 1044卵巢上皮癌998其他*46保留生育功能手术28开腹手术18腹腔镜手术图1.所选患者的图表.*代表年龄>40岁、初步减瘤手术、减瘤手术后新辅助化疗、化疗后活检或姑息性手

8、术患者。结果1. 基本特征1044例EOC的患者，我们排除了年龄超过40岁的患者，那些不想保留生育、接收瘤体减灭术、瘤体减灭术后新辅助化疗或化疗后姑息性手术也被排除在外。排除28例开腹手术患者，其余18例接受腹腔镜FSS患者进行了评估（图1）。所有的18名患者的基线特性示于表1。9名患者结了婚，两名患者在手术前和手术中被推定为临床IA期，然而，最后病理报告显示盆腔和腹主动脉旁淋巴结存在转移，所以FIGO分期为IIIA1，目前还没有患者在操作过程中或最后的病理中发生网膜或腹膜转移。粘液性肿瘤是最常见的（38.9）的组织学类型。表1参与者基本信息特征（n=18）特征人数（所占百分比%）年龄，中位数

9、（范围）33.5（14-40）未产妇14（77.8）曾做腹部手术3（16.7）临床分期IA6（33.3）IC12（66.7）分期手术全面4（22.2）综合14（77.8）FIGO分期IC12（11.1）IIIA12（11.1）未完成14（77.8）病理类型粘液性7（38.9）子宫内摸样5（27.8）透明细胞3（16.7）浆液性3（16.7）分级19（50.0）24 (22.2)35 (27.8)FIGO为国际妇产科联盟的简写2.参加者围手术期和长期结果参与者的围手术期和长期结果列于表2。初期手术后无围手术期并发症和手术后无残留肿瘤。在随访的47.3个月（11.5195.3个月）期间无术后远期并

10、发症。存在高危因素的患者接受辅助性化疗，其中高危因素包括高级别、透明细胞组织学类型、肿瘤生长穿透包膜、表面赘瘤、在腹水或腹腔冲洗液中查到恶性细胞、术前破裂、致密粘连和FIGO临床分期高于或等于IC期。但是，有两个临床IA期与1级的患者，根据医生的判断也接受了辅助化疗。虽然所有患者最初分期过程中均为明显的早期疾病，但其中两位术后发现盆腔（N = 1）和腹主动脉旁（N = 1）淋巴结转移,术后分期为FIGO IIIA1期。对其强制性采取根治性手术，包括子宫切除术、对侧卵巢切除术、网膜切除术、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫和腹膜多次活检，但她们是未婚并对保留生育能力具有强烈愿望。其中一人肿瘤侵犯卵巢和盆

11、腔淋巴结为FIGO IIIA1，组织学类型是浆液性囊腺癌，组织分化级别为II级，术后含铂联合化疗6个疗程并在接下来41个月的随访期间密切监测，近日，她没有疾病复发的迹象。另外一个位FIGO分期IIIA1患者术后14.9个月时复发，术前CA-125为21.4 U / mL，术前影像学发现除一侧卵巢外其他地方无肿瘤累及，她接受全面分期手术，因肿瘤侵犯去除的一侧卵巢及一个腹主动脉旁淋巴结,所以FIGO分期为IIIA1，组织学类型为浆液性囊腺癌,组织分化级别为III级，术后接受含铂联合化疗6个疗程，她没有肿瘤复发症状和迹象，但她肿瘤标志物水平（CA-125，73.1 U / mL）增加及后续PET /

12、 CT有异常发现，左侧卵巢、脾门、膈肌和肝脏的表面、乙状结肠浆膜、盆腔和腹腔腹膜、腹膜后淋巴结等多处均有肿瘤复发。复发后，她接受了减瘤手术包括子宫切除术和输卵管卵巢切除术，随后进行了含铂联合化疗。患者减瘤手术后的手术效果成功地实现了无残留疾病状态。虽然减瘤手术后她接受辅助化疗，但仍面临着癌症的复发；目前，她还活着病情较稳定但伴随多处转移。所有其他患者均无复发，包括复发病例在内无一死亡病例（表2）。表2. 参与者围手术期和远期结局(n=18)围手术期和远期结局评估手术步骤 输卵管-卵巢切除术18（100） 网膜切除术11（61.1） 盆腔淋巴结清扫术10（55.6） 腹主动脉旁淋巴结清扫术6（3

13、3.3） 腹膜活检术4（22.2） 腹膜脱落细胞灌洗术17（94.4）手术时间（分钟）185（80-238）估计失血量（ml）210（35-520）术后血红蛋白下降量（g/dl）1.5（0.4-5.1）术后输血1（9.1）住院天数（天）7（4-12）辅助性化疗17（94.4）复发1（5.6）死亡0怀孕4（22.2）评估代表的是中位数（范围）或数量（所占百分比）。3. 单孔腹腔镜保留生育功能手术图2我们展示了一例单孔腹腔镜（LESS）手术。患者为一名36岁的未产妇，她术前CA-125为42.3 U / mL，除了左侧卵巢一长约23厘米的质硬肿块，通过术前盆腹腔CT未发现与肿瘤相关的其他病变。腹腔

14、镜下输卵管卵巢切除之前，术中先通过脐切口吸出肿瘤囊液，吸净和缝合囊肿后重新插入腹膜腔。手术方式包括左输卵管卵巢切除术、右卵巢楔形活检、网膜切除术以及整腹腔探查。她被推定为IC1期，组织分化1级，粘液性卵巢上皮癌。她没有接受辅助化疗，在随访的39.1个月期间未发现疾病复发。4. 保留生育功能手术后妊娠结局初级手术治疗后4位妊娠妇女（22.2）临床特点见表3。两位患者经体外受精或胚胎移植受孕，另外两位患者主要的治疗后自发怀孕。所有患者接受了综合手术和3到6个周期的含铂联合化疗。她们无一例疾病复发（表3）。该研究的所有临床人群（n = 18）信息，包括最后疾病状况及妊娠结局如表4所示。图2.CT影像

15、学表现和单孔腹腔镜手术过程以及该患者的标本。（）白色箭头所指的23cm的固体实块为卵巢肿瘤。（）经单脐切口卵巢肿瘤吸引术演示，黑色箭头所指为吸引器。（）重新插入在腹腔内结扎左侧卵巢。（）发现的所有标本展示，蓝色的箭头所指固体部分为卵巢上皮癌。表3.治疗后怀孕患者的临床特征患者编号年龄临床分期分级病理类型手术范围辅助化疗间隔（月）妊娠结局状况425IC13子宫内膜样癌RSO OMT LOWR PLND PALND紫杉醇-卡铂4周期55活产NED633IC12浆液性癌BOC OMT PLND紫杉醇-卡铂6周期53活产NED729IC23透明细胞癌LSO OMT紫杉醇-卡铂6周期26活产NED102

16、6IA1粘液性癌RSO LOC环磷酰胺-顺铂3周期21活产NEDBOC指双侧卵巢切除术；LOC 左侧卵巢肿瘤切除术；LOWR指左侧卵巢楔形切除术； LSO 指左侧输卵管卵巢切除术；NED 指无疾病迹象；OMT指网膜切除术； PALND指腹主动脉旁淋巴结清扫术； PLND 指盆腔淋巴结清扫术；RSO指右侧输卵管卵巢切除术。表4 参与者的临床病理信息（n=18）患者编号年龄手术过程病理类型分级临床分期2014年FIGO分期辅助性化疗复发最后随访时间（月）最后状况136RSO LOWR OMT PLNDPALND浆液性癌3IAIIIA1是是44多处微转移且稳定239RSO LOC子宫内摸样癌2IA全

17、面分期是否30NED332LSO ROWR RS OMT PLND透明细胞癌3IC1全面分期是否34NED425RSO LOWR OMT PLNDPALND子宫内摸样癌3IC1IC1是否61NED28周534RSO LOC peritonealmultiple biopsy透明细胞癌3IC1全面分期是否195NED633BOC OMT PLND浆液性癌2IC1全面分期是否92NED729LSO OMT透明细胞癌3IC2全面分期是否66NED814RSO LOC粘液性癌2IA全面分期是否11.5NED936RSO LORW OMT PLNDPALND浆液性癌2IAIIIA1是否41NED1026

18、RSO LOC粘液性癌1IA全面分期是否36NED1134RSO LOWR PLND PALND子宫内摸样癌1IC1全面分期是否89NED1215RSO LOWR OMT PALND粘液性癌1IC1全面分期是否71NED1336LSO ROWR OMT PLNDPALND子宫内摸样癌1IC1是否68NED1436LESS-LSO ROWR OMT粘液性癌1IC1全面分期否否39NED1540RSO粘液性癌1IA全面分期是否44NED1634LSO子宫内摸样癌1IC1全面分期是否34NED1727RSO LOWR OMT PLND粘液性癌1IC1全面分期是否49NED1828RSO OMT PL

19、ND粘液性癌1IC1全面分期是否54NEDFIGO指国际妇产科联盟；LOC 左侧卵巢肿瘤切除术；LOWR指左侧卵巢楔形切除术； LSO 指左侧输卵管卵巢切除术；NA指无效；NED指无疾病迹象；OMT指网膜切除术； PALND指腹主动脉旁淋巴结清扫术； PLND指盆腔淋巴结清扫术；ROC右侧卵巢肿瘤切除术；ROWR右侧卵巢楔形切除术；RS指右侧输卵管切除术；RSO指右侧输卵管卵巢切除术；SD指疾病稳定。 讨论在这项研究中,接受腹腔镜FSS的18位临床早期EOC患者其中有一位复发。然而,在随后随访的41.3个月期间没有人死于这种疾病。经腹腔镜FSS后18例患者中有4例成功怀孕。临床早期EOC患者行

20、腹腔镜FSS后未出现围手术期及长期并发症。到目前为止,有关EOC患者行腹腔镜FSS后的手术、肿瘤及产科预后情况的研究极少。尽管本研究中包括的患者数目很少,但它提供了临床EOC患者腹腔镜FSS后的手术、肿瘤及产科预后情况。对于年轻EOC患者的治疗选择合适的人群行FSS是一项基本而又复杂的问题。美国妇产科学院在2007年提出向组织分化为1-2级FIGO分期为I期和非透明细胞癌FIGO分期为IA期的处于生育年龄的EOC患者推荐FSS 25。2008年,欧洲医学肿瘤学会报道，组织分化为1-2级FIGO分期为I期和无致密组织粘连的非透明细胞癌患者可作为FSS的合适候选人26。然而，先前大量报告认为对EO

21、C患者行FSS是受到限制的。除此之外,回顾性设计和大多数研究的样本量小，这些对于选择进行FSS的人群是很难达成共识的。有一些关于这个问题的回顾性研究样本量相对较大。席尔德等人报道经保守治疗的FIGO IA期或IC期EOC患者的5年生存率和10年生存率分别为98%和93%27。Kajiyama等人报道接受传统手术和接受FSS的EOC患者5年总体生存率和无病状态生存率没有区别；他们还报道，FIGO分期为IC期的患者相对于传统手术行FSS后没有影响其预后28。本研究中, FIGO分期为IC期的EOC患者比例超过60%，IC期患者无一出现疾病复发。然而,Satoh 等人表明对于FIGO分期为IC期和透

22、明细胞癌的EOC患者不应行FSS，因为他们发现尽管73.3%的患者给予含铂辅助化疗，但五年无疾病复发率仍仅仅为66.0%13。许多先前的报道表明,FSS不应该用于FIGO分期为IC期和组织学分化级别为3级的EOC患者，因此类患者具有高复发率12、13、27 29。在本研究中,3个3级患者中有1人疾病复发，在切除的卵巢和一个腹膜后淋巴结中发现肿瘤。尽管该患者已进行了6周期含铂联合辅助化疗,还是出现腹腔和腹膜后的多处转移。如本例所示，尽管术前评估疾病处于早期阶段,但3级EOC仍存在微小转移高复发的潜在风险。在临床早期EOC中手术前分期错误率占术后正确分期的比率近30%,全面手术分期对于想保留生育能力的患者来说也是非常重要的30,31。在本研究中,10和11个患者分别接受盆腔淋巴结清扫术和网膜切除术；然而,只在4名患者中进行了全面分期手术(22.2%