大环内酯类抗生素与青霉素类抗生素联合应用

1、大环内酯类和内酰氨类抗生素应用及进展大环内酯类抗生素应用及进展大环内酯类抗生素应用及进展 大环内酯类抗生素（MLA）是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。 大 环 内 酯 类 抗 生 素 共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。 作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂大 环 内 酯 类 抗 生 素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、麦迪霉素大 环 内 酯 类 抗 生 素抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌 不同品种间交叉耐药碱性环境中抗菌活性

2、强，故尿路感染时要碱化尿液口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物大 环 内 酯 类 抗 生 素5. 在前列腺浓度相对较高6. 主要经胆汁排泄进入肠循环7. 不易进入血脑屏障8. 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能损害大 环 内 酯 类 抗 生 素细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效 红霉素（EM）于1958年临床应用以来，40年来一直在口服抗生素中有一定位置。 1985年以来相继开发

3、罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、氟红霉素（FTM）等EM的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。新大环内酯类抗生素 药代动力学改善，半衰期延长 组织穿透力增强，口服吸收好 减少不良反应，提高病人顺应性 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类新大环内酯类药代动力学与红霉素比较 药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.

4、45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50 新大环内酯类抗生素罗红霉素v14元环的半合成大环内酯类抗生素v半衰期较长v肝硬化患者慎用新大环内酯类抗生素阿奇霉素v15元环的半合成大环内酯类抗生素v对G菌的抗菌活性明显增强v对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红 霉素的4倍以上v对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗 生素中最强者v半衰期长达3548小时v目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重新大环内酯类抗生素克拉霉素v14元环的半合成大环内酯类抗生素v对G菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中 作用最强者v对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体

5、的作用 在大环内酯类中最强v不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺 激作用强 CTM AZM 肺炎衣原体肺炎衣原体 + 军团菌军团菌 +肺炎衣原体肺炎衣原体 +脲原体脲原体 +淋球菌淋球菌 +幽门螺杆菌幽门螺杆菌 +鸟分支杆菌鸟分支杆菌 +弓形体弓形体 +沙眼衣原体沙眼衣原体 +流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 +沙门氏菌沙门氏菌 +志贺氏菌志贺氏菌 + 弓形体病 弓形体病在AIDS病人中发生率达340。Cacassin将CTM和乙胺嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑病，使CSF弓形体数量明显减少。分支杆菌感染v分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝杆菌外，近代鸟分枝杆

6、菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。v 1991年Lee等发现CTM与RTM能直接进入v并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。vCTM与RFP有协同作用，CTM对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强。抗结核病新进展抗结核病新进展难治性结核存在变异的L型细菌，CTM、AZM与EMB呈现协同作用。AZM、RTM与INH或RFP均有协同作用，成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。军团菌感染 EM成功地治疗军团菌病已多年，但疗程3周。近年，AZM治疗军团菌病有良好后续效应。 1）首日0.5g/d顿服，0.25g/d服4天， 1014天内维持有效浓度。 2）0.5

7、g/d用3天，间隔10天，可用第二个周期。 RTM：0.5-1.0g/d 5-7天 CTM：1.0g/d 均有较好疗效。支原体感染支原体感染支原体（支原体（Mycoplasma）目前证明对人有致病力的）目前证明对人有致病力的有三种：有三种： 肺炎支原体（肺炎支原体（M.pneumoniae） 支原体肺炎支原体肺炎 人型支原体（人型支原体（M.hominis） 盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热 解脲支原体（解脲支原体（M.ureaplasma） 非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产沙眼衣原体（沙眼衣原体（chlamydia

8、trachomatic） 尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、性病淋巴内芽肿、沙眼性病淋巴内芽肿、沙眼 失明失明我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达55.8衣原体感染衣原体感染衣原体（衣原体（chlamydia）主要有三种对人有感染能力）主要有三种对人有感染能力 肺炎衣原体（肺炎衣原体（1998年正式命名年正式命名TWAR） 急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎）急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎）动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、AIDS、白血病多并发此菌感染。白血病多并发此菌感染

9、。红霉素的非抗菌作用进展红霉素的非抗菌作用进展 近年来发现，红霉素（近年来发现，红霉素（EM）及）及其新衍生物对许多非细菌感染性疾其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。病有一定作用。1.对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用 1984年日本学者发现对年日本学者发现对DPB具有良好疗效，具有良好疗效， 与消炎无关与消炎无关 1）EM抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌 物减少物减少 2）抑制中性粒细胞）抑制中性粒细胞 呼吸道粘膜聚集呼吸道粘膜聚集 降低痰液中降低痰液中 中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性中性粒细胞弹性蛋

10、白酶的含量和活性 组织破坏减轻组织破坏减轻 3）抑制淋巴细胞增殖活化）抑制淋巴细胞增殖活化 4）具拟类固醇作用）具拟类固醇作用 减轻平滑肌痉挛减轻平滑肌痉挛 平喘作用平喘作用支气管哮喘支气管哮喘大环内酯类药物具有类固醇样作用大环内酯类药物具有类固醇样作用 可使气道高反应性明显减轻可使气道高反应性明显减轻2. 对胃肠道动力的影响对胃肠道动力的影响 1986年，年，Tomo mosa等证实等证实EM能刺激人的能刺激人的胃十二指肠运动胃十二指肠运动 抗生素中唯一吗丁啉受抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂。体激动剂。胃轻瘫和新生儿胃雍滞胃轻瘫和新生儿胃雍滞 Janssens用用EM治疗治疗 1 型糖尿病、严

11、重型糖尿病、严重胃胃轻瘫轻瘫，发现胃对固体和液体食物排空均明显发现胃对固体和液体食物排空均明显加速。加速。 如餐后如餐后30分钟分钟 0.25g tid Po 4周周1疗程疗程返流性食管炎返流性食管炎 EM促进食管下端蠕动，促进食管下端蠕动， 改善返流性食道炎一系列症状。改善返流性食道炎一系列症状。胆囊结石胆囊结石胆囊排空低下是产生结石的主要因素胆囊排空低下是产生结石的主要因素Fiorucei研究，半数病人餐后胆囊排空障碍研究，半数病人餐后胆囊排空障碍EM 促胆囊收缩促胆囊收缩 抑制胆汁淤积抑制胆汁淤积 防止胆汁沉淀形成泥沙样结石防止胆汁沉淀形成泥沙样结石 老年人慢性便秘老年人慢性便秘 199

12、0年发现年发现EM 对结肠粪便的转运具有对结肠粪便的转运具有 推进作用推进作用 ,是便秘患者促结肠动力剂。是便秘患者促结肠动力剂。 0.25g q6h 连用连用8天，天， 大便次数增加。大便次数增加。3.红斑性天疱疮（红斑性天疱疮（PE） 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一，红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一，病因未明可能与感染相关，应用皮质病因未明可能与感染相关，应用皮质激素疗程长，撤药困难，部分使用激激素疗程长，撤药困难，部分使用激素困难者可用红霉素软膏。素困难者可用红霉素软膏。4.痤疮痤疮痤疮为青少年多发病，痤疮为青少年多发病，目前缺乏理想的治疗药物。目前缺乏理想的治疗药物。1g/d口服，配合外

13、用口服，配合外用26周周或或1g加加5乙酯乙酯100ml 每日每日23次外涂。次外涂。5.银屑病银屑病某种类型的银屑病服用某种类型的银屑病服用EM 0.3 tid，每周服每周服4天停天停3天，平均用药天，平均用药2周显效。周显效。6.逆转白血病细胞耐药性逆转白血病细胞耐药性 癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，1989年年Hofsli等已发现，认为等已发现，认为EM可与抗癌药物可与抗癌药物竞争性结合竞争性结合P糖蛋白糖蛋白 抑制后者主动排出抑制后者主动排出过程过程 阻止抗癌药物流出细胞阻止抗癌药物流出细胞 使其高浓使其高浓度聚集于细胞内。度聚集于细胞内。

14、内酰氨类抗生素应用及进展青霉素类青霉素类头孢菌素头孢菌素窄窄谱谱耐酶耐酶广广谱谱抗抗铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌抗抗G菌菌第一代第一代 头孢拉定、头孢氨苄头孢拉定、头孢氨苄第二代第二代 头孢呋辛、头孢头孢呋辛、头孢克洛克洛第三代第三代 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟克肟第四代第四代 头孢匹罗头孢匹罗一、一、 - -内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分类分类1抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其破裂、死亡。其作用靶位作用靶位是青霉素结合蛋是青霉素结合蛋白（白（P

15、BPs）。）。 2 2激发细菌自溶酶激发细菌自溶酶（autolysinsautolysins）活性活性，促进菌体裂解死亡。促进菌体裂解死亡。内酰胺类的内酰胺类的抗菌机制：抗菌机制： 产生水解酶。产生水解酶。 缺乏自溶酶。使菌体缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。自溶减少。 内酰胺酶与药物结合。内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPsPBPs）发挥抗菌作用。）发挥抗菌作用。 改变菌膜通改变菌膜通透性。使该类抗生素不能进入菌体内。透性。使该类抗生素不能进入菌体内。加速药物外排。加速药物外排。 改变改变PBPsPBPs。使。使内酰内酰胺类对胺类对

16、PBPsPBPs亲和力降低。亲和力降低。【耐药机制】【耐药机制】 钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生生成具抗原的降解产物，故成具抗原的降解产物，故需现用现配需现用现配。 青霉素青霉素G（苄青霉素）（苄青霉素）主要优点：主要优点：杀菌作用强、毒性低。杀菌作用强、毒性低。缺点：缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休

17、克。【体内过程】【体内过程】 不耐酸，口服吸收少且不规则，肌不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排泄。与丙磺舒合用，可与青霉素泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G G竞争竞争肾小管分泌。肾小管分泌。 抗菌谱抗菌谱 为快速杀菌药。为快速杀菌药。 G+球菌：球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。表皮葡菌等

18、作用强。 G+杆菌：杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌革兰阳性厌氧杆菌敏感。敏感。 【药理作用】 G G- -球菌：球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。感，但易耐药。 其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），归热），鼠咬热螺菌、鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度放线杆菌等高度敏感。敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。对该药易产生耐药。临床应用临床应用 对青霉素敏感的病原体引起对青霉素敏

19、感的病原体引起的感染均为首选。的感染均为首选。1. 链球菌感染链球菌感染咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；窝组织炎、败血症等；对草绿对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与炎，宜与SM 或或GM合用。合用。2. 脑膜炎双脑膜炎双球菌球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与炎双球菌引起的流脑常与SD合用。合用。3. 螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂

20、量治疗。用大剂量治疗。4. G+杆菌引起的感染杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。应与相应的抗毒素合用。5. 肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等1. 过敏反应过敏反应（变态反应变态反应 ）（最为常见）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等反应等 过敏性休克（最严重）过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷

21、。抢救不及时可危及生命。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 【不良反应不良反应】 致敏物质：致敏物质：青霉素降解产物青霉素降解产物青霉噻青霉噻唑蛋白、青霉烯酸唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或青霉素或6-APA高分子聚合物。高分子聚合物。 其降解产物作为半抗原，进入体内其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。体结合引起各种类型的过敏反应。 详细询问过敏史：详细询问过敏史：皮肤过敏试验：皮肤过敏试验：凡初

22、次注射或停用凡初次注射或停用3天后天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。反应阳性者禁用。严格掌握适应症，避免严格掌握适应症，避免滥用和滥用和局部用药局部用药避免避免饥饿时饥饿时给药，给药，注射后观察注射后观察30分钟分钟防治措施：防治措施：青霉素现配现用青霉素现配现用做好急救准备。做好急救准备。一旦出现过敏性休克一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或立即停药并皮下或i.m0.1%AD0.51.0mg，严重者静注或严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。抗组织胺药。 吸氧、人工呼吸、同时输液

23、，给予升吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。压药等。3. 3. 广谱青霉素广谱青霉素 对对G+、G-均有杀菌作用，均有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨苄西林：氨苄西林：对对G+不及青霉素不及青霉素G，但对，但对G-如伤寒、如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素与青霉素G有交叉过敏。有交叉过敏。阿莫西林阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，血药浓度高，易进

24、入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。 4. 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对特点：除对G+、G-菌均有作用外，菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 5. 主要用于主要用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类美西林、替莫西林美西林、替莫西林 主要用于主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。感染），对某些肠球菌有较好作用。 头孢菌素类药物：头孢菌素类药物：第一

25、代：头孢氨苄（第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、头孢唑啉（）、）、 头孢拉定（头孢拉定（）、头孢噻吩（、头孢噻吩（I）、头孢噻啶）、头孢噻啶（）。）。第二代：头孢呋辛、第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定临床应用临床应用第一代：第一代：主要用于主要用于G+菌、耐青霉素菌、耐青霉素G金葡金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。染）。常用头孢常用头孢氨苄氨苄、头孢拉定、头

26、孢唑、头孢拉定、头孢唑啉（啉（i.m）。）。第二代：第二代：可作为可作为G-菌感染的首选药，菌感染的首选药，常用常用头孢呋辛及头孢孟多。头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。口服用头孢克洛。第三代：第三代：口服用于口服用于G-菌所致各系统的中度感染；菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等炎等。常用头孢噻肟常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代：第四代

27、：用于对其他抗生素耐药的细菌引起用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。常用头孢吡肟、头孢匹罗。【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃致静脉炎，口服胃肠道反应。肠道反应。 第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，大剂量可致肾小管坏死，大剂量i.v发生高钠反发生高钠反应。应。抗生素使用现状抗生