临床药理学：第十一章 非线性药物动力学

1、第十一章第十一章 非线性药物动力学非线性药物动力学刘刘刘刘刘刘 云云云云云云主要内容主要内容概述概述血药浓度血药浓度-时间关系解析时间关系解析药动学参数求算药动学参数求算概述概述tlgC 非线性非线性 线性线性概述概述线性药动学线性药动学非线性药动学非线性药动学吸收属零级或一级速率过程吸收属零级或一级速率过程 其他药物可能竞争酶或载体其他药物可能竞争酶或载体系统，影响其药动学系统，影响其药动学分布相完成速度大于消除相分布相完成速度大于消除相 药物代谢物的组成可能随剂药物代谢物的组成可能随剂量变化量变化消除属一级速率过程消除属一级速率过程消除不属一级速率过程消除不属一级速率过程血药浓度和血药浓度

2、和AUC与剂量成与剂量成正比正比血药浓度和血药浓度和AUC与剂量不与剂量不成正比成正比半衰期与剂量无关半衰期与剂量无关剂量增加，消除半衰期改变剂量增加，消除半衰期改变概述概述非线性药动学研究目的非线性药动学研究目的治疗窗窄的药物的安全用药治疗窗窄的药物的安全用药治疗浓度接近饱和浓度的安全用药治疗浓度接近饱和浓度的安全用药一般药物的毒理学特征一般药物的毒理学特征概述概述原因原因容量限制容量限制当给药剂量超过一定限度时，药物体内过程涉及当给药剂量超过一定限度时，药物体内过程涉及的酶或载体呈现出容量限制性，即酶的催化能力的酶或载体呈现出容量限制性，即酶的催化能力和载体转运能力达到饱和，使药物动力学呈

3、现明和载体转运能力达到饱和，使药物动力学呈现明显的浓度依赖性。显的浓度依赖性。产物抑制产物抑制酶诱导酶诱导概述概述具体原因具体原因吸收吸收参与首过效应的酶被饱和参与首过效应的酶被饱和（米曼型）（米曼型）参与主动转运吸收的载体被饱和参与主动转运吸收的载体被饱和（米曼型）（米曼型）分布分布可饱和的血浆蛋白结合可饱和的血浆蛋白结合（非米曼非线性）可饱和的组织结合可饱和的组织结合（非米曼非线性）出入组织的可饱和转运出入组织的可饱和转运（米曼型）（米曼型）概述概述 代谢代谢 代谢酶饱和代谢酶饱和（米曼型）（米曼型） 酶诱导酶诱导（非米曼非线性） 产物抑制产物抑制（非米曼非线性） 肝中毒肝中毒（非米曼非线

4、性） 排泄排泄 肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌（米曼型）（米曼型） 肾中毒肾中毒（非米曼非线性）概述概述识别办法识别办法 静脉注射高，中，低三个剂量，将所得静脉注射高，中，低三个剂量，将所得血药浓度血药浓度-时间数据作如下处理：时间数据作如下处理：作作 C-t 曲线，如三条曲线不平行，表明存曲线，如三条曲线不平行，表明存在非线性。在非线性。作作 C/D-t 曲线，若曲线明显不重叠，表明曲线，若曲线明显不重叠，表明存在某种非线性。存在某种非线性。比较三个剂量的比较三个剂量的 AUC/D 值，若明显不同，值，若明显不同，表明存在某种非线性。表明存在某种非线性。按线性模型处理，所得参数进行比较判断

5、按线性模型处理，所得参数进行比较判断概述概述米曼氏方程：米曼氏方程： 描述酶参与下的物质变化描述酶参与下的物质变化CKCVdtdCmmmVmK：药物消除速率的理论最大值药物消除速率的理论最大值：药物消除速率为：药物消除速率为 时的血药浓度时的血药浓度2mV概述概述米曼氏方程的极端状况米曼氏方程的极端状况当当 时，方程可简化为：时，方程可简化为：当当 时，方程可简化为：时，方程可简化为：CKmCKVdtdCmmmKCmVdtdC概述概述dtdCmV2mVmKC血药浓度血药浓度-时间关系时间关系以静脉注射为例以静脉注射为例tKVCKCCCCCVKVCCtdtVdCCCKCKCVdtdCmmmmmm

6、mmmm0000lnlnln药动学参数求算药动学参数求算Km及及Vm求算求算通过通过dC/dt求算求算 Lineweaver-Burk法法 米曼氏方程两端取倒数，得米曼氏方程两端取倒数，得 作作1/(C/t)1/C中中图，求算图，求算Km及及VmmmmmmVCVKCVCKdtdC111药动学参数求算药动学参数求算 Hanes-Woolf法法 Woolf-Augustinsson-Hofstee法法mmmVKCVdtdCC1CKdtdCVCKCKCVVCKKVKVCVCKCVdtdCmmmmmmmmmmmmmm药动学参数求算药动学参数求算 尾段直线相法尾段直线相法(Van Ginnaken-Va

7、n Rossurn法）法）tlnCtKVCKCCtKVCmmmmm00lnln0mmmKVCCCK斜率000lntKVCCtKVCKCCCmmmmm0lnlnlnln00曲线方程：曲线方程：直线方程：直线方程：低浓度时：低浓度时：解得：解得：药动学参数求算药动学参数求算多剂量给药求多剂量给药求Km及及VmCKCVdtdCmmCKCVdtdXmm CKCVKdtdXmm 0稳态时，稳态时， 则则 0dtdXssmssmCKCVK 0mmmssKKKVC1110药动学参数求算药动学参数求算总体清除率总体清除率当血药浓度较高时，当血药浓度较高时，当血药浓度较低时，当血药浓度较低时，CKVVCdtdX

8、ClmmmKCCKmCVVClmmmKVVCl药动学参数求算药动学参数求算当一种药物既有线性消除又有非线性消除时，当一种药物既有线性消除又有非线性消除时，药物消除的方程式为药物消除的方程式为血药浓度增大，清除率变小血药浓度增大，清除率变小血药浓度对清除率的影响程度与两种消除途径所占血药浓度对清除率的影响程度与两种消除途径所占比例有关比例有关kCCKCVVdtdXdtdCmm1kVCKVVCdtdXCLmm/药动学参数求算药动学参数求算生物半衰期生物半衰期 将将C=C0/2代入代入 得：得：初浓度越高，消除半衰期越长初浓度越高，消除半衰期越长药物蓄积中毒时，不能单靠机体本身清毒，应药物蓄积中毒时

9、，不能单靠机体本身清毒，应采取药物相互作用解毒、灌胃、利尿、换血等采取药物相互作用解毒、灌胃、利尿、换血等手段加快排毒手段加快排毒 CCVKVCCtmmm00lnmmVKCt693. 021021药动学参数求算药动学参数求算AUC当当当当mmmmcmmmcKVXVVXKCVCAUCdCCCVKVCCtdCCdtAUC22ln000000000002/0XVKm2/0XVKmVVXKAUCmm02202VVXAUCmX 导致导致AUC 药动学参数求算药动学参数求算稳态血药浓度稳态血药浓度 易致蓄积中毒易致蓄积中毒 Css延迟到达延迟到达 X 导致导致 Css 000XVXKCCKCVXmmssssmssm例题例题 某癫痫患者，每日给予苯妥英钠某癫痫患者，每日给予苯妥英钠300mg治疗，稳态血药浓度为治疗，稳态血药浓度为8mg/L，癫，癫痫症状不能控制，当剂量增大至每日痫症状不能控制，当剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度为，稳态血药浓度为20mg/L，此时，此时出现中枢神经系统副作用，假设该患者肝肾功能正常。出现中枢神经系统副作用，假设该患者肝肾功能正常。1）计算该患者的）计算该患者的 和和Km。2）如欲使稳态血药浓度达到）如欲使稳态血药浓度达到15mg/L，应如何调整剂量？，应如何