胰岛素概论PPT课件

1、目录n1 1胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记n2 2胰岛素的作用胰岛素的作用n3 3胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类n4 4人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物n5 5新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂n2 2胰岛素发现史上的先驱n18891889年德国医学家年德国医学家oskar oskar minkowskiminkowski和和josef von meringjosef von mering发发现切除胰腺的狗出现糖尿病，现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关。发病有关。 n3 31921年胰岛素发现年胰岛素发现商业化胰岛素问世商业化胰

2、岛素问世n班廷、贝斯特和史上首次班廷、贝斯特和史上首次接接受胰岛素注射的糖尿病狗受胰岛素注射的糖尿病狗n胰岛素的问世带给糖尿病人胰岛素的问世带给糖尿病人尤其是尤其是1 1型糖尿病希望的曙光型糖尿病希望的曙光n4 41923年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者nfrederick g.frederick g.nbanting banting n( (医生医生) ) n获获19231923年年n诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖 nj.j.rj.j.rnmacleodmacleodn( (生理学家生理学家) ) 获获19231923年年诺贝尔生理学奖诺贝尔生理学奖ncharies hcharies hnbest b

3、est n( (学生助理学生助理) ) njames bjames bncollip collip n( (化学家化学家) )n为纪念四位科学家为糖尿病治疗做为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献出的杰出贡献n将班廷医生的生日（将班廷医生的生日（1111月月1414日）定日）定为世界糖尿病日为世界糖尿病日n1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床n5 5糖尿病领域的其他诺贝尔奖n1947年诺贝尔生理学或医学奖：年诺贝尔生理学或医学奖：c.f. c.f. 科里、科里、g.t.g.t.科里（美国）科里（美国） 发现糖代谢中的酶促反应发现糖代谢中的酶促反应n1947年诺贝尔生理学或医学奖：阿

4、根廷著名年诺贝尔生理学或医学奖：阿根廷著名医学家贝尔纳医学家贝尔纳 豪塞发现脑下垂体前叶激素对豪塞发现脑下垂体前叶激素对糖代谢的作用糖代谢的作用n诺贝尔奖n1947年n1947年n1958年n19581958年诺贝尔化学奖：英国化学家年诺贝尔化学奖：英国化学家frederick sanger确定了蛋白质的结构，特别是确定了蛋白质的结构，特别是19511951年首年首次揭示了牛胰岛素的化学结构，之后胰岛素的多次揭示了牛胰岛素的化学结构，之后胰岛素的多肽链被人工合成肽链被人工合成nlist of nobel laureates in physiology or medicine. http:/en

5、./wiki/list_of_nobel_laureates_in_physiology_or_medicine n6 6n19201920n19301930n19401940n19501950n19601960n19701970n19801980n19901990n20002000n1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素n19651965人工合成牛人工合成牛胰岛素胰岛素n1987 1987 人胰岛素人胰岛素n19811981基因重组基因重组人胰岛素人胰岛素n1996 1996 胰岛素类似物胰岛素类似物n1938 nph 1938 nph 胰岛素胰岛素n1936

6、 pzi 1936 pzi 胰岛素胰岛素n1921 1921 胰岛素用于临床胰岛素用于临床n1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素胰岛素大事记 药用胰岛素的发展史n7 7目录n1 1胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记n2 2胰岛素的作用胰岛素的作用n3 3胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类n4 4人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物n5 5新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂n8 8胰岛素来源n9 9a细胞（细胞） 占胰岛细胞总数的20% 分泌胰高血糖素b细胞（细胞） 约占胰岛细胞总数的75% 分泌胰岛素d细胞 数量较少3% 分泌生长抑素，少量胃泌素f细胞 只占不到2% 分泌胰多肽n胰岛

7、是分散在胰腺腺泡之间的细胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团胞团n人体胰腺中约有数十万到一百多人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛万个胰岛n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.胰岛素的合成与分泌n1010细胞最初生成胰岛素原后经分泌小泡运送到细胞膜由胞吐作用经细胞膜释放入血释放过程中脱去一段c肽，形成a、b链结构的胰岛素血液中内生胰岛素和c肽的比例是对等的n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.胰岛素的构成及分解n1111胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的a链和30个氨基酸组成的b链六聚体两个胰岛素分子形成二聚体三个二聚体围绕着三重轴

8、形成对称排列的六聚体分解胰岛素制剂注射到人体内也需要解离才能被利用先由六聚体解离为二聚体再由二聚体分解为单体释放入血液被利用n胰岛素六聚体的三维结构图胰岛素六聚体的三维结构图胰岛素在靶组织能量代谢中的作用nadapted from 史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.n脂肪脂肪组织组织n横纹肌横纹肌n肝肝脏脏n葡萄糖葡萄糖摄取摄取n糖原合糖原合成成n蛋白合蛋白合成成n糖原异糖原异生生n糖原合糖原合成成n脂肪生脂肪生成成n胰胰岛岛素素n葡萄葡萄糖摄糖摄取取n脂肪脂肪生成生成n脂解脂解作用作用n1212糖代谢n1313n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学

9、1999年版年版.脂肪代谢n1414n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.蛋白质代谢n1515增加合成增加合成增加组织氨基酸的摄取增加蛋白质的合成减少分解减少分解降低蛋白质分解代谢降低氨基酸的氧化n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.胰岛素的代谢n1616n史轶蘩史轶蘩协和内分泌与代谢学协和内分泌与代谢学1999年版年版.目录n1 1胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记n2 2胰岛素的作用胰岛素的作用n3 3胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类n4 4人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物n5 5新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂n1

10、717胰岛素制剂的分类n根据来源和根据来源和n化学结构分化学结构分类类n根据纯度分根据纯度分类类n根据作用时根据作用时间分类间分类n1818根据来源和化学结构分类n1919动物胰岛素从牛、猪的胰腺中提取与人类的胰岛素相比，牛胰岛素有3个氨基酸不同，猪胰岛素有1个氨基酸不同容易产生抗体人胰岛素半合成胰岛素与基因重组胰岛素利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同胰岛素类似物改变胰岛素的局部氨基酸结构，使其作用时间发生变化结构和人胰岛素相似不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别b30a8a10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨

11、酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸nglyglynlielienvalvalngluglunglnglnncyscysnthrthrnsersernllellencyscysnsersernleuleuntyrtyrnglnglnnleuleungluglunasnasnntyrtyrncyscysnasnasnn1 1n5 5n1010n1515n2121nphephenvalvalnasnasnnglnglnnhishisnleuleuncyscysnglyglynsersernhishisnleuleunvalvalngluglunalaalanlaulauntyrtyrncyscysnleu

12、leunvalvalncyscysnglyglyngluglunargargnglyglynphephenphephentyrtyrnthrthrnpropronlyslysnthrthrn1 1n5 5n1010n1515n2020n2525n3030ns sns sns sns sns sns sn2020动物胰岛素还可根据纯度分类n2121普通胰岛素单峰胰岛素单组份胰岛素单组分胰岛素的纯度达99、胰岛素原1:10万可降低血循环中胰岛素抗体产生的机率减少皮肤过敏反应的发生使注射处皮下脂肪萎缩的机会明显减少动物胰岛素 vs 人胰岛素n2222动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素物种（氨基酸序

13、列）：与人体不同免疫原性：高，更容易产生抗体纯度：更多杂质，杂质水平100ppmph值：酸性，中性物种（氨基酸序列）：与人体相同免疫原性：低，抗原性弱 局部过敏反应低 脂肪萎缩或脂肪肥大发生率低纯度：更纯净，杂质水平1ppmph值：中性根据作用时间分类n2323速效胰岛素胰岛素类似物门冬胰岛素赖脯胰岛素短效胰岛素常规人胰岛素中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（ nph）长效胰岛素长效人胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素（pzi）长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素预混胰岛素预混人胰岛素预混胰岛素类似物不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示n血浆胰岛素浓血浆胰岛素浓度度n速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物n常规人胰岛

14、常规人胰岛素素nnphnph胰岛胰岛素素n时间（小时）时间（小时）n甘精胰岛素甘精胰岛素n地特胰岛地特胰岛素素n2424目录n1 1胰岛素相关大事记的作用胰岛素相关大事记的作用n2 2胰岛素的作用胰岛素的作用n3 3胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类n4 4人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物n5 5新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂n2525人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景常规人胰岛素vs速效胰岛素类似物起效慢，不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式餐前30分钟注射，使治疗的依从性降低作用时间长，使病人在两餐间可能发生低血糖。中效人胰岛素vs长效胰岛素类似物有作用高峰，容易发生夜

15、间低血糖作用时间不能达到24小时n2626胰岛素类似物的优势是否在临床中充分体现？n2727nph vs.长效胰岛素类似物血糖控制无明显差别甘精胰岛素甘精胰岛素 vs nph地特胰岛素地特胰岛素 vs nph血糖 hba1c 0.00%0.08% (nph更佳)体重 - 0.28 kg (无显著性)- 1.2 kg (显著)严重低血糖无区别无区别任何类型低血糖or 0.74 95% ci 0.63 - 0.89or 0.5195% ci 0.35 - 0.76生活质量无详细资料无详细资料总结 甘精胰岛素与地特胰岛素与nphn在血糖控制方面无明显差别n在低血糖发生方面略优于nphn2828nni

16、ce clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=bytopic&o=7239#/search/?reload cadth：人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素人胰岛素胰岛素类似胰岛素类似物物研究数研究数n (类似物类似物)n (人胰岛素人胰岛素)p常规/预混胰岛素门冬胰岛素/预混66154160.17常规/预混胰岛素赖脯胰岛素/预混11154015530.53n2929lcadthcadth：canadian agency for canadian agency for drugs

17、and technologies in healthdrugs and technologies in health，加拿大药品与卫生技术局加拿大药品与卫生技术局ncadth分析：常规常规/ /预混预混人胰岛素疗效（包括人胰岛素疗效（包括hba1chba1c降降幅）与胰岛素类似物无显著差异幅）与胰岛素类似物无显著差异ncadth, optimal the therapy report. 2008, 2(2)cochrane荟萃分析：人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当ncochrane database of systematic reviews 2006, cochrane database sy

18、st rev. 2006 apr 19;(2):cd003287. n有利于胰岛有利于胰岛素类似物素类似物n有利于人有利于人胰岛素胰岛素n3030ncochrane荟萃分析：在荟萃分析：在t2dm患者中，患者中，速效速效胰岛素类似物与常规胰岛素胰岛素类似物与常规胰岛素使使hba1c降幅相当降幅相当多个临床研究证实人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当实验研究实验研究时间时间病例数病例数premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in type 1 and type

19、 2 diabetic patients 3个月294例long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in tye2 diabetes24个月125例双时相门冬氨酸胰岛素与预混人胰岛素治疗对2型糖尿病的疗效观察12周210例双时相门冬氨酸胰岛素与预混人胰岛素治疗2型糖尿病的疗效对比3个月126例双时相门冬氨酸胰岛素与预混人胰岛素在治疗2型糖尿病中的疗效对比研究12周60例1.boehm b et aldiabet med. 2002 sep;19(9):797.2. eur j intern med.2004 dec;15(8

20、):496-502 3.重庆医科大学学报重庆医科大学学报2008年第年第33卷第卷第6期期4.中华现代内科学杂志中华现代内科学杂志2007年年3月月4卷卷3期期 5.西南军医西南军医2009年年6月月17卷卷3期期n预混人胰岛素与预混胰岛素类似物预混人胰岛素与预混胰岛素类似物降低降低hbahba1c1c的效力无的效力无统计学差异。统计学差异。n3131人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当n3232低血糖低血糖人胰岛素人胰岛素对照组对照组研究数研究数事件事件/n /n ( (人胰岛素人胰岛素) )事件事件/n/n（类似物）（类似物）rrrrp p值值常规/预混aspart/aspart mix4

21、150/299266/4981.010.880.88nph甘精胰岛素755/145129/14150.660.310.31低血糖低血糖实验组实验组对照组对照组研究数研究数样本量样本量 ( (人胰岛素人胰岛素) )样本量样本量 ( (类似物类似物) )p p值值人胰岛素速效类似物5131513020.250.25人胰岛素长效类似物8ncadth cadth 分析：分析：ncochracochrane ne 荟萃：荟萃：n结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异ncadth, optimal the therapy r

22、eport. 2008, 2(2)ncochrane database of systematic reviews 2006, apr 19;(2):cd003287. 我们可以为胰岛素类似物的微弱优势支付多少n3333长效胰岛素类似物的使用被uk指南限定n34341234患者需要陪护或医护工作者为其注射胰岛素，或患者的生活显著受到反复出现的症状性低血糖的影响，或患者需要在口服降糖药物的同时接受每天两次nph 胰岛素注射，或患者不会应用nph 胰岛素注射器nnice clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp

23、?action=bytopic&o=7239#/search/?reload 其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制国家国家胰岛素类似物使用政策胰岛素类似物使用政策德国因iqwig（德国药物评价局）的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出，取消了对胰岛素类似物的报销英国胰岛素类似物只用于特定的病人，包括：n需要他人帮助注射胰岛素的患者n反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者澳大利亚胰岛素类似物的制药公司同意降价之后才予报销我们无法负担所有有效的治疗作为发展中国家，该如何选择？n3737n发达国家发达国家n发展中国家发展中国家n人胰岛素还是胰岛素类似物？人胰岛素还是胰岛素类似物？中国沉重

24、的社会经济负担n中国糖尿病社会经济影响研究中国糖尿病社会经济影响研究. 2010. 2010n每年的花费超每年的花费超过过17341734亿元亿元n 根据根据rmsrms数据推算，如果全部数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出每年将节省支出2020亿亿元元！n 这这足够为超过足够为超过7070万万名患者提供名患者提供免费胰岛素治疗！免费胰岛素治疗！我国医保目录对类似物的报销严格限制n4040分类分类编号编号中文名称中文名称备注备注甲类339动物源胰岛素乙类340重组人胰岛素乙类341超短效人胰岛素类似物 限反复发作限反复发作低血糖的低血糖的1

25、1型型、脆性糖尿病、脆性糖尿病乙类342长效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖或有重度合并症的老限反复发作低血糖或有重度合并症的老 年糖尿病患者年糖尿病患者n“备注备注”栏标有栏标有“ ”“ ”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称 其实，人胰岛素有很多优势n4141n人胰岛素人胰岛素人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物近年胰岛素类似物的过敏反应的病例报道近年胰岛素类似物的过敏反应的病例报道1barranco r, herrero t, tornero p, et al . systemic a

26、llergic reaction by human insulin analogj. allergy , 2003 ,58 : 536-5372hisoya y , shinya f, hidenori k, et al. insulin allergy; desentitization with crystalline zinc-insulin and steroid taperingj. dia res clin pra ,2003,61(3):161-1663lindholm a ,jensen a, home pd, et al . immune responses to insuli

27、n aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetesj . diabetes care,2002,25(5):876-8224takata h , kumon y, osaki f, et al. the hunman insulin analogue aspart is not the almighty solution for insulin allergy. diabetes care,2003,26:253-2545dia res clin pra,2003,61(3):161-16

28、66diabetes care,2002,25(5):876-8227diabetes care,2003,26(7):2216胰岛素过敏反应机制nlindholm a et al. diabetes care,2002,25:876-882n4343人胰岛素 高浓度的胰岛素可以形成多聚体，从而造成其三维空间构象的改变导致其产生抗原性胰岛素类似物 因其改变了氨基酸的顺序或种类可能导致的抗原性增加在1型及2型糖尿病患者中，使用胰岛素类似物导致抗体增加n4444试验概况试验概况 目的：在1型和2型糖尿病患者中门冬胰岛素和预混门冬胰岛素的免疫反应 实验人数：2420人 时间：6-12月 地域：北美7

29、6个中心、北欧124个中心，共200个中心结果结果 给予预混门冬胰岛素的患者的交叉反应抗体增加 在3个月时达到高峰（增加11.2%） 9-12月时有向基线水平下降的趋势 在1型及2型糖尿病患者中，抗体水平有相似的变化nlindholm a et al. diabetes care,2002,25:876-882人胰岛素的价格优势明显胰岛素种类胰岛素种类规格规格零售价零售价（元）（元）月治疗费月治疗费（元）（元）年治疗费年治疗费（元）（元）人胰岛素300iu59.92392875门冬胰岛素300iu953804560甘精胰岛素300iu2715426504n4545n人胰岛素为甘舒霖，门冬胰岛素

30、为诺和人胰岛素为甘舒霖，门冬胰岛素为诺和锐锐3030，按照，按照40iu/40iu/日治疗剂量，甘精胰岛日治疗剂量，甘精胰岛素为来得时，按照素为来得时，按照20iu/20iu/日计算，年治疗日计算，年治疗费用差距很大费用差距很大人胰岛素可用于各种类型糖尿病患者n人胰岛素人胰岛素n可用于各种类型糖尿病患者可用于各种类型糖尿病患者n只有个别胰岛素类似物只有个别胰岛素类似物n被批准用于妊娠糖尿病被批准用于妊娠糖尿病妊娠糖尿病患者药物分级n4747美国食品与药品管理局（fda）的药物妊娠分级显示：赖脯胰岛素：b级在怀孕妇女的对照研究中，药物对妊娠初期，中期和后期的的胎儿危险的证据不足或不能证实门冬胰岛素，甘精胰岛素： c级动物实验显示药物能造成胎仔畸形或死亡，但无妇女对照研究，使用时必须谨慎权衡药物对胎儿的潜在危险人胰岛素仍为中国糖尿病患者的主要选择n4848目录n1 1胰岛素相关大事记胰岛素相关大事记n2 2胰岛素的作用胰岛素的作用n3 3胰岛素制剂的分类胰岛素制剂的分类n4 4人胰岛素人胰岛素vs.vs.胰岛素类似物胰岛素类似物n5 5新型胰岛素制剂新型胰岛素制剂n49