地西他滨联合CAG治疗老AML的疗效观察(3)

1、地西他滨联合CAG治疗老年AML的疗效观察摘要：目的 AML（老年畸形髓系白血病）在所有白血病患者当中占比例达到55%，而且AML化疗相关的死亡率较高，患者生存周期较短，迫切的需要有一种毒性较低而且相对安全的化疗方案来进行治疗。为此我们进行了一项具有前瞻性的临床试验采用DAC（地西他宾）联合GAC（阿糖胞苷、阿克拉霉素以及G-CSF）采用半相合外周的血淋巴细胞回输方式来进行老年AML患者的治疗，在方案执行的过程当中我们对于该方案进行了安全性以及有效性的相关评价，并且对于DAC（地西他宾）联合GAC（阿糖胞苷、阿克拉霉素以及G-CSF）对于髓系白血病细胞株的影响进行了探析。 方法 从2013年2

2、月1日到2015年4月1日间在我院进行治疗的20例AML患者为研究对象，对于患者进行DAC（地西他宾）联合GAC（阿糖胞苷、阿克拉霉素以及G-CSF），采用半相合外周的血淋巴细胞回输方式来进行老年AML患者的治疗并且对于患者的治疗反应、基本临床特征、GVHD（移植抗宿主病）以及治疗过程当中的相关不良事件来进行分析。对于SKNO-1、Kasumi-1、U937以及THP-1四种白血病细胞株分别进行G-CSF单药、不给药、DAC（地西他宾）联合GAC（阿糖胞苷、阿克拉霉素以及G-CSF）处理以及地西他宾单药处理，干预两天之后，采用流式细胞检测仪来进行细胞的分化以及掉网的检测，并且同时采用CCK-8

3、来进行细胞增殖的检测，对于SKNO-1、Kasumi-1进行克隆形成的试验，克隆形成实验，并用定量PCR检测地西他滨处理后的G-CS F受体CSF3R基因的表达变化，硫化测序观察其5' UTR的甲基化状态的变化，利用流式细胞仪检测CSF3R的蛋白变化。 结果 所有患者平均年龄为65岁(57-77岁)，共有17例(85 %)患者至少有1种不良预后因素。第一周期治疗后，14例(7000)患者获得完全缓解(CR)，5例(25%)获得部分缓解(PR)，总反应率为95 % (19/20 )；两周期治疗后，共17例患者获得完全缓解，CR率为85 %。最常见的不良事件是3级或4级的骨髓抑制，第一周期

4、治疗后，中性粒细胞和血小板的中位恢复时间分别是11天和巧天。所有患者均不需要转至重症监护病房，均未发生治疗相关死亡。第一周期患者回输的单个核细胞和CD3+T细胞的中位值分别为1.230x108/kg和0.949x 108/kg，所有患者均未观察到任何急性或慢性GVHD临床表现。地西他滨能明显抑制髓系白血病细胞株细胞的增殖能力、克隆形成能力，能诱导细胞的分化，不会引起细胞的明显调亡；G-CSF不影响地西他滨抑制细胞增殖、克隆形成的能力，但能明显促进地西他滨的诱导分化的能力；地西他滨能上调G-CSF的受体CSF3R的mRNA水平的表达，但不能上调其蛋白质水平的表达，CSF3R的5' UTR

5、为低甲基化状态。 结论:DAC联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输方案作为老年AML患者的诱导治疗能获得较高的完全缓解率，能明显缩短血细胞减少的持续时间，同时不会发生GVHD，是治疗老年AML患者的一种安全的、有效的诱导治疗方法。G-CSF促进了地西他滨诱导髓系白血病细胞株分化的能力，可能是临床方案疗效好的原因之一。关键词：DAC；地西他宾；阿糖胞苷；阿克拉霉素；髓系白血病；Abstract: objective the AML (old deformity of myeloid leukemia) in all leukemia patients accounted for 55% an

6、d AML chemotherapy was associated with a higher mortality rate, the shorter the survival period, urgent need to have a less toxic and relatively safe chemotherapy to treat. For this purpose, we carried out a prospective clinical trial with the DAC (to the West He Bin) combined with GAC (ARA, clarith

7、romycin and G-CSF) with haploidentical peripheral blood lymphocytes to form of transport for the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia (AML), in the process of implementation of the program we for the program were safety and effectiveness evaluation, and DAC (to the West for his

8、guest) combined with GAC (cytarabine, O clarithromycin and G-CSF) effects on myeloid leukemia cell lines of.Methods from 2 January 2013 to 2015, April 1 day in our hospital for treatment of patients with 20AML as the object of study, for patients of DAC (to the West He Bin) combined GAC (cytarabine,

9、 clarithromycin and G-CSF) by haploidentical peripheral blood lymphocyte reinfusion method in the treatment of elderly AML patients and for the patient's response to treatment, basic clinical characteristics, GVHD (graft versus host disease (GVHD) and treatment related adverse events were analyz

10、ed. For skno-1, Kasumi-1, U937 and THP-1 four white blood Disease cell lines were G-CSF single drug and no drug, DAC (to the West He Bin) combined with GAC (cytarabine, aclarubicin and G-CSF) and decitabine single drug treatment, intervention for two days after using flow cytometry to cell different

11、iation and out of network detection, and at the same time by CCK-8 detection of cell proliferation, for skno-1, Kasumi-1 clonogenic test, clone formation assay, and by quantitative PCR detection of decitabine treatment after g-cs F receptor CSF3R gene expression changes and curing sequencing to obse

12、rve the 5 The changes of methylation status of 'UTR', the protein of CSF3R was measured by flow cytometry.Results all patients with an average age is 65 years old (age.), a total of 17 cases (85 %) in patients with at least one adverse prognostic factors. After the first cycle of treatment,

13、14 cases (70) patients achieved complete remission (CR), 5 cases (25%) achieved partial remission (PR), the total response rate was 95% (19 / 20)； after two cycles of treatment, a total of 17 patients obtained complete remission. The CR rate was 85%. The most common adverse events is bone marrow sup

14、pression of grade 3 or 4, after the first cycle of treatment, neutrophil and platelet median recovery time are 11 days and 15 days . all patients were not transferred to the intensive care unit, there were no treatment related death. Lose mononuclear cells and CD3 + T cells in the bit values respect

15、ively 1.230x108/kg and 0.949x this first cycle patients return, all patients were not observed in the clinical manifestation of any acute or chronic GVHD. To the West with capecitabine can significantly inhibit the proliferation of myeloid leukemia cell lines were cultured in vitro and the colony fo

16、rming ability and can induce cell differentiation, does not cause cell obvious apoptosis； G-CSF did not influence decitabine inhibited cell proliferation, colony forming ability, but can obviously promote the decitabine The ability to induce differentiation； decitabine can upregulate the expression

17、of G-CSF receptor CSF3R expression level of mRNA, but can not increase the protein level of CSF3R, 5'and UTR for low methylation status.Conclusion: DAC and modified CAG and semi matched peripheral blood lymphocyte reinfusion scheme as in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) inducti

18、on therapy can obtain a higher complete remission rate, can significantly shorten the duration of cytopenias, without GVHD is treatment in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) a safe full and effective induction therapy.G-CSF promotes the differentiation of myeloid leukemia cell line i

19、nduced by decitabine may is one of the reasons for the clinical curative effect of plan.Keywords: DAC； decitabine； cytarabine； Accra mycin； myeloid leukemia；绪论 AML(急性髓系白血病)是成人急性白血病中最常见的类型，急性髓系白血病的发病率随着年龄的增长而增加，年龄大于65岁的老年患者约占所有AML患者的55%。老年AML患者的治疗方法和效果均有限，尤其是那些活动状态(PS)较差的老年患者。老年AML患者的特点与年轻患者存在明显不同，老年

20、AML患者发病时常伴有不良的预后因素:年龄大，一般情况差，常合并心肝肾等重要脏器疾病；继发于骨髓增生异常综合征(MDS)的比例或无MDS病史但三系病态造血的比例较高；化疗后骨髓抑制期较长，抑制期相关并发症多；预后不良的染色体核型比例较高；对标准化疗的耐药率较高。因此，老年AML患者经过常规诱导强化治疗后的完全缓解率(CR)低，长期生存时间短。近几年来，相对于年轻AML患者的治疗效果的显著改善，老年AML患者的疗效没有明显提高。老年AML患者经过阿糖胞普联合柔红霉素的标准诱导治疗后，CR仅有40%-60%因此老年AML患者的治疗函需一种有效的毒性低的诱导化疗方案。 地西他滨（DAC)单药治疗AM

21、L患者有效，但其CR很低，仅约24%。DAC的抗白血病效应发生在细胞周期时相特异性S期，对处于细胞周期生长期的白血病细胞起作用。己有研究表明DAC和阿糖胞普在体外对人白血病细胞株的细胞杀伤作用起累加或协同效应。此外有报道表明DAC的去甲基化作用可以使难治耐药的急性淋巴细胞白血病的年轻患者对阿糖胞普敏感。这些研究结果均表明DAC联合阿糖胞普治疗AML有较好的临床前景。粒细胞集落刺激因子（G-CSF )能诱导白血病细胞分化，促进GO的白血病细胞进入增殖周期，这大大增强了化疗药物对白血病细胞的杀伤能力。有研究表明G-CS F能增强阿糖胞普的抗白血病效应。因此我们推测DAC、阿糖胞普和G-CSF三药联

22、合治疗白血病可能会有累加或协同效应。 己有研究报道输注G-CSF动员的供者外周血干细胞(G-PBSCs)增强了移植物抗白血病(GVL)的效应，加快了造血重建的恢复速度。目前许多研究认为供者淋巴细胞输注(DLI)能够介导更强的移植物抗白血病(GVL)效应。我们小鼠模型的实验结果表明DAC给药后进行异基因淋巴细胞输注提高了抗白血病效应。我们之前的临床结果显示患者在未经免疫抑制处理的情况下，先给予DAC再行异基因淋巴细胞输注(1.00-5.77×108/kg )，没有出现严重的移植物抗宿主反应。 根据以上理论和结果，我们假设DAC和G-CSF联用能增强白血病细胞对细胞毒化疗药物的敏感性，提

23、高AML患者的诱导化疗的疗效。输注半相合的外周血淋巴细胞能增强GVL效应，同时也能加快造血恢复的速度从而减少了副反应的发生。为验证这一假设，我们进行了一项前瞻性的单臂单中心的非盲的临床试验，去甲基化药物地西他滨C DAC)联合改良CAG(阿克拉霉素、阿糖胞普和粒细胞集落刺激因子)及半相合外周血淋巴细胞回输方案治疗老年AML患者，并对该方案的有效性和安全性进行了评价。1.材料和方法1.1研究对象 从2013年2月1日到2015年4月1日在我院治疗的老年AML患者，共20例。根据WHO诊断标准，骨髓中原始细胞(或原始单核细胞+幼稚单核细胞)20%，可诊断为AML。纳入标准为，年龄大于60周岁，其中

24、四例患者年龄小于60周岁，但由于有严重肺部感染或症状性心肌缺血，同样纳入；诊断根据FAB分型诊断标准和WHO诊断标准；所有患者均为初治患者。所有患者治疗前的骨髓标本均进行染色体、免疫分型和基因检测。基因检测如AML1-ETO， PML-RARA，CBFB-MYH11， MLL-PTD， C-Kit突变、NPM1突变和FLT3 -ITD突变等分子标志物均进行检测。伴有AML1-ETO或CBFB-MYH11且均没有FLT3-ITD的患者定义为低危患者；伴有复杂核型、或预后差的核型改变如t （3 ；3）、t（6 ；9）、t（9 ； 22）、t（v，11q23）、-5、-7，Sq-，7q-)、或伴有F

25、LT3-ITD突变、或继发性AML、或诊断时外周血白细胞100×10g/L的患者，定义为高危患者；其余患者则判断为中危患者。1.2治疗方案 患者同时给予DAC、阿克拉霉素、阿糖胞普和G-CSF治疗，DAC静脉给药5天，每天20 mg/m2，每天一次；阿克拉霉素静脉给药20mg，每天一次，第1，3， 5天给药；阿糖胞普每天皮下注射l Omg/m2，连续给药5天；G-CSF每天皮下注射300g，中性粒细胞正常时停药。在阿糖胞普给药完成后36小时，患者进行半相合供者淋巴细胞输注。每4-6周重复一次，最多重复4周期。若患者在进行两次该方案治疗后仍未获得完全缓解，或患者缓解后复发，则认为治疗失

26、败，停止进行该研究。所有患者若外周血白细胞高于正常，则给予经基脉或阿糖胞普治疗，当外周血白细胞低于4x 109/L时，进行该方案的临床试验。 血常规、电解质和肝肾功能，每周监测两次；不良反应、并发症和临床实验室结果，每周记录一次；每周期治疗后三或四周进行骨髓穿刺评价疗效。发生以下情况时停止试验:疾病进展，化疗毒性不耐受、死亡、失访、研究者决策不适合继续进行试验或患者退出临床试验。所有的患者根据诊疗常规均给予血制品输注、预防性或治疗性抗感染治疗、护肝治疗等支持和对症治疗。所有的患者没有进行任何GVHD的预防性治疗，均没有进行维持治疗。4例女性患者输注了男性供者的外周血淋巴细胞，实时定量PCR监测

27、了这4例女性患者输注供者淋巴细胞后，外周血中的Y染色体上的性别决定基因SRY的表达水平。1.3疗效评估 完全缓解(CR):白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值1×109/L，血小板100×109/L，白血病分类中无白血病细胞，骨髓中原始细胞5%，无Auer小体，无髓外白血病。部分缓解(PR):骨髓中原始细胞在5%和25%之间，原始细胞至少下降50%，外周血中性粒细胞绝对值1×109/L，血小板1×109/L；未缓解(NR:治疗后未达到CR或PR。复发:完全缓解后外周血中重新出现白血病细胞，或骨髓中原始细胞5%，或出现髓外白血病细胞。连续三天外周

28、血中性粒细胞绝对值0.5×109/L为中性粒细胞恢复；连续三天外周血血小板绝对值30×109/L为血小板恢复；不良反应根据CTCAE Version 4.0进行评价定义。2.结果2.1患者的临床特征 患者的临床特征见Table 1和Table 2。所有20例患者均为初次治疗，其中9例为AML-M2，5例为AML-MS，2例为AML-M4，2例为AML-M6，1例为混合表型急性白血病，1例为粒细胞肉瘤患者。所有患者平均年龄为65岁(57-77岁)，四例患者年龄小于60岁，但都大于55岁。男性患者11例，女性患者9例。17例患者(85%)的活动状态ECOG评分为1以上。所有患者

29、的中位的外周血白细胞为3.40×109/L (0.25 -228.28×109/L)，中位的血红蛋白为81g/L（ 32-144 g/L)，中位的血小板为40×109/L (9 -218×109/L) 0 4例患者为高危核型，其余均为中危核型。3例患者为MLL重排基因特征，1例伴有FLT3-ITD突变。6例患者外周血白细胞高于正常上限值，其中3例高于100×109/L。根据年龄(65岁)、ECOG (3或4)、染色体核型和基因特征，共有17例(85%)患者至少有1种不良预后因素。2.2治疗反应 所有患者给予一个周期的该治疗方案后，14例(70%

30、)患者获得完全缓解，5例(25%)获得部分缓解，总反应率为95 % （ 19/20 )。第二周期该治疗方案完成后，5例PR患者中有3例患者获得完全缓解。两周期的治疗方案完成后，共17例患者获得完全缓解，CR率为85%。所有患者的中位随访时间为5个月(1-10月)，两例患者因复发后死亡，一例患者有严重心肌梗塞病史，因心衰死亡，其余患者生存。2.3治疗相关不良事件 最常见的不良事件是由于骨髓抑制引起的3或4级中性粒细胞减少、血小板减少和血红蛋白减少，但没有观察到其他的血液学毒性事件。大多数患者在35天内外周血血细胞恢复正常。第一周期治疗完成后，中性粒细胞和血小板的中位恢复时间分别是11天和15天。

31、AML患者诱导治疗完成后一般白细胞恢复(>2× 109/L)时间早于血小板的恢复时间，然而我们发现该方案治疗后，有73.3%的患者( 11/15)的血小板恢复时间早于白细胞恢复时间。15例患者出现发热，但均没有造成肺炎或死亡。第一周期治疗方案开始的一个月内的16个不同时间点检测了患者的血常规，结果发现在任一时间点的所有患者的中位白细胞数均高于1.0×109/L，中位血小板数均高于20x109/L。所有患者均不需要转至重症监护病房，均未发生治疗相关死亡。2.4供者外周血淋巴细胞输注和GVHD 所有20例患者中，9例患者回输儿子的外周血单个核细胞，8例患者回输女儿外周血单

32、个核细胞，3例患者回输兄弟的外周血单个核细胞。所有患者回输的单个核细胞的中位值为1.230×108/kg ( 0.770-1.684×108/kg )。15例患者检测了单个核细胞中的CD3+T细胞、CD19+ B细胞和CD56+ NK细胞，回输的CD3+T细胞的中位值为0.949×108/kg (0.569-1.190×108/kg)，回输的CD19+B细胞中位值为0.153×108/kg (0.048-0.361×108/kg)，回输的CD56+NK细胞的中位值为0.076×108/kg (0.036-0.163×

33、;108/kg)，回输的单个核细胞中主要是T细胞，平均占77%。所有患者均未观察皮肤红斑和斑丘疹、持续性腹泻、肝功能异常、干燥综合征等急性或慢性GVHD临床表现。在四例回输了男性外周血淋巴细胞的女性患者中，回输后外周血均可以检钡到SRY的表达(0.000362433- 0.133046300 )，最长监测了21天，其中一例在第14天仍可以检测到SRY的表达。3. 讨论 老年AML患者的治疗能获得完全缓解非常重要，本研究表明了去甲基化药物DAC联合改良CAG(阿克拉霉素、阿糖胞普和粒细胞集落刺激因子)及半相合外周血淋巴细胞回输方案作为老年AML患者的诱导治疗是一种有效和安全的治疗方案，能够提高老

34、年AML患者的完全缓解率。本研究中的治疗方案能使85%的老年患者获得完全缓解，明显高于常规化疗方案。经过一周期该方案化疗后，70%的老年AML患者就能达到完全缓解，而且治疗期间的血细胞减少的时间明显缩短，严重感染率明显下降。本研究组中患者的平均年龄为65岁，85%的患者至少有1种不良预后因素，说明显著增加的完全缓解率并非由于患者有较好的临床特征。此外，所有患者均未观察第到任何急性或慢性的GVHD临床表现。 虽然此研究仅是初期的临床试验，但在平均年龄为65岁的老年患者中取得85%的完全缓解率是非常令人振奋的。一般低剂量阿糖胞普或强化化疗治疗老年AML患者的完全缓解率为4000-6000，而我们的

35、治疗方案的完全缓解率高达85%这可与年轻的AML患者应用含高剂量强度的蕙环霉素的诱导方案取得的完全缓解率相媲美；同样比用5天方案的地西他滨单药治疗老年AML患者的临床试验取得的完全缓解率要好得多，后者获得的CR率为24%。所有患者中位随访时间为5个月，两例患者因复发后死亡，一例患者有严重心肌梗塞病史，因心衰死亡，其余患者生存。需要更长的随访时间，才能观察和评价该治疗方案对生存期的影响。 老年AML患者的治疗相关死亡率很高，不同的临床试验中治疗相关死亡率在15%至30%之间。而我们的研究中所有患者均未出现治疗相关死亡或严重的治疗相关并发症，没有患者需要转至重症监护病房治疗。诱导治疗后中性粒细胞的

36、恢复时间明显比常规的诱导化疗缩短，中位时间11天。血小板的恢复时间同样比常规的诱导化疗要快，中位时间为巧天。在急性白血病的治疗中，血小板恢复的时间越短，患者的生存时间时间越长。这种现象的原因，一方面可能是供者淋巴细胞输注能显著加快化疗后的造血恢复，从而减少了诱导治疗相关的并发症和死亡；另一方面可能是G-CSF能明显缩短中性粒细胞减少的时间。本研究中白细胞和血小板数在整个第一周期化疗中所有患者的中位值分别均在1.0x l0y/L和20x 10/L之上，因此能明显防止化疗相关的并发症，这对一般情况较差的老年患者非常重要。 DAC是一种常用的去甲基化药物，是目前己知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，通

37、过与DNA甲基化转移酶发生共价结合，抑制基因组DNA在复制过程中的甲基化，从而发挥去甲基化作用。虽然细胞系中证明有协同效应，但在DAC联用DAC和阿糖胞普同时应用己在AMLG-CSF的效应并不明确。滞是AML的特征之一。DAC在患者身上发挥作用需要较长的时间，髓系分化阻需要连续多次给药。DAC己被证明具有诱导分化和诱导免疫激活分子表达的作用。临床上应用DAC是发挥其去甲基化作用激活抑癌基因重新表达等作用，而不是依靠其细胞毒效应。因此，本研究中我们应用了低剂量的DAC来发挥其去甲基化及诱导分化等作用。G-CSF能使处于GO期的白血病细胞进入细胞周期，从而使白血病细胞对阿糖胞普和DAC更加敏感。因

38、此认为，阿糖胞普、DAC和G-CSF能有效治疗AML患者，从而为我们设计的治疗方案提供了一定的理论基础。 该治疗方案取得如此好的抗白血病疗效的另一个原因可能是因为输注了同种异体半相合的外周血淋巴细胞。在四例回输了男性外周血淋巴细胞的患者中，回输后外周血均可以检测到SRY的表达，最长监测了21天，其中一例在第14天仍可以检测到SRY的表达，这表明输注的淋巴细胞能在患者体内存留较长时间。己有研究证明了供者淋巴细胞输注在化疗后的抗白血病效应。但是免疫治疗面临一个难题，肿瘤细胞往往缺乏免疫原性，不能诱导产生肿瘤特异性的T细胞，从而出现肿瘤细胞的免疫逃逸的现象。有研究表明DAC能使AML白血病细胞的重要

39、的肿瘤抗原重新表达，增加白血病细胞的免疫原性，从而刺激机体产生抗肿瘤的CTL细胞。进行临床实验前，我们实验室的研究人员己发现DAC能够上调肿瘤细胞的肿瘤抗原、MHC I类分子以及粘附/共刺激分子的表达，因此提高了肿瘤细胞的免疫原性，更有利于刺激机体产生免疫应答。事实上己有许多实验证明去甲基化药物能显著增强肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性。一些研究表明白血病患者在给予DLI之后，CTL细胞的出现可以为GVL和受者抗白血病效应提供间接证据。本研究的另外一个重要特点是，尽管输注了大量的非辐照的供者CD3+细胞(中位值为0.949×108/kg )，并且未进行GVHD预防性给药，但是所有的患者在

40、整个治疗期间均未出现任何急性或慢性GVHD的临床表现。我们研究中的患者在输注外周血淋巴细胞前均未给予免疫抑制药物治疗，受者的免疫功能没有收到抑制，这样输注的大量的HLA半相合的供者T淋巴细胞和其他种类的免疫细胞，或通过直接发挥抗肿瘤杀伤作用，或通过与受者的免疫系统相互作用而加强受者的免疫系统的抗肿瘤作用，这可能是该治疗方案的临床疗效好的原因之一。 总之，DAC联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输方案作为老年AML患者的诱导治疗能获得较高的完全缓解率，能明显缩短血细胞减少的持续时间，同时不会发生GVHD，该方案治疗老年AML患者十分安全有效。4.结论4.1DAC联合改良CAG及半相合外周血淋

41、巴细胞回输方案治疗老年AML患者的完全缓解率高，治疗反应好。4.2DAC联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输方案治疗老年AML患者的治疗相关并发症少，没有发生治疗相关死亡，外周血血细胞减少的持续时间明显缩短。4.3DAC联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输方案治疗老年AML患者，没有出现任何GVHD的临床表现。4.4DAC联合改良CAG及半相合外周血淋巴细胞回输方案是治疗老年AML患者的一种安全的、有效的诱导治疗方法。参考文献1 Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med.1999,3

42、41(14):1051一1062.2 Olivieri A, Capelli D, Troiani E, et al. A new intensive induction schedule, including high-dose Idarubicin, high-dose Aracytin and Amifostine, in older AML patients: feasibility and long-term results in 42 patients. Exp Hematol. 2007,35(7):1074-1082.3 Farag SS, Archer KJ, Mrozek

43、K, et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognosticfactors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age orolder with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 8461.Blood. 2006,108(1):63-73.4Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al.

44、 Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood. 2001,98(5):1302一1311.5Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W, et al. High-dose daunorubicin in olderpatients with acute myeloi

45、d leukemia. N Engl J Med. 2009,361(13):1235一1248.6Cashen AF, Schiller GJ, O'Donnell MR, et al. Multicenter, phase II study of decitabine forthe first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol.2010,28(4):556-561.7Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 20

46、08,358(11):1148一1159.8Qin T, Youssef EM, Jelinek J, et al. Effect of cytarabine and decitabine in combination in human leukemic cell lines. Clin Cancer Res. 2007,13(14):4225-4232.9Kong XB, Tong WP, Chou TC. Induction of deoxycytidine kinase by 5一azacytidine in an HL-60 cell line resistant to arabino

47、sylcytosine. Mol Pharmacol. 1991,39(2):250-257.10Richel DJ, Colly LP, Willemze R. The antileukaemic activity of 5-Aza-2-deoxycytidine(Aza-dC) in patients with relapsed acute leukaemia. Bone Marrow Transplant. 1989,4 Suppl3:6411 Beekman R, Touw IP. G-CSF and its receptor in myeloid malignancy. Blood.

48、2010,115(25):5131-5136.12Katagiri T, Miyazawa K, Nishimaki J, et al. Combination of granulocyte colony-stimulatingfactor and low-dose cytosine arabinoside further enhances myeloid differentiation in leukemia cells in vitro. Leuk Lymphoma. 2000,39(1-2):173一184.13 Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et a

49、l. Allogeneic cell therapy with donor peripheral blood cells and recombinant human interleukin-2 to treat leukemia relapse after allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1996,87(6):2195-2204.14 Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfu

50、sions in marrow grafted patients. Blood. 1995,86(5):2041-2050.15 Guo M, Hu KX, Yu CL, et al. Infusion of HLA一mismatched peripheral blood stem cells improves the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia in elderly patients.Blood. 2011,117(3):936-941.16Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anth

51、racycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009,361(13):1249-1259.17Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood.2006,107(9):3481一3485.18 Kantarjian H, Ravandi F, O'Brien S, et al. Intensive chemotherapy does not benefit most older

52、 patients (age 70 years or older) with acute myeloid leukemia. Blood.2010,116(22):4422-4429.19 Morris ES, MacDonald KP, Hill GR. Stem cell mobilization with G-CSF analogs: a rational approach to separate GVHD and GVL? Blood. 2006,107(9):3430一3435.20Panopoulos AD, Watowich SS. Granulocyte colony一stim

53、ulating factor:molecular mechanisms of action during steady state and 'emergency' hematopoiesis. Cytokine.2008,42(3):277-288.21Al-Salihi M,Yu M, Burnett DM, et al. The depletion of DNA methyltransferase-1 and the epigenetic effects of 5一aza-2'deoxycytidine (decitabine) are differentially

54、 regulated by cellcycle progression. Epigenetics. 2011,6(8):1021一1028.22 Bryan J, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Pharmacokinetic evaluation of decitabine for the treatment of leukemia. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011,7(5):661-672.23 Pinto A, Attadia V, Fusco A, et al. 5-Aza-2'-deoxyc

55、ytidine induces terminal differentiationof leukemic blasts from patients with acute myeloid leukemias. Blood. 1984,64(4):922-929.24 Adair SJ, Hogan KT. Treatment of ovarian cancer cell lines with 5一aza-2'-deoxycytidine upregulates the expression of cancer-testis antigens and class I major histoc

56、ompatibility complex-encoded molecules. Cancer Immunol Immunother. 2009,58(4):589-601.25 Ravandi F. Role of cytokines in the treatment of acute leukemias: a review. Leukemia.2006,20(4):563-571.26 Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological

57、relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by theEBMT Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol. 2007,25(31):4938-4945.27 Dubovsky JA, Wang D, Powers JJ, et al. Restoring the fu

58、nctional immunogenicity of chronic lymphocytic leukemia using epigenetic modifiers. Leuk Res. 2011,35(3):394-404.28Daurkin I,Eruslanov E, Vieweg J, et al. Generation of antigen-presenting cells from tumor-infiltrated CDllb myeloid cells with DNA demethylating agent5一aza-2'-deoxycytidine. Cancer Immunol Immunother. 2010,59(5):697-706.29Guo M, Hu KX, Liu GX, et al. HLA-mismatched stem-cell microtransplantation as postremission therapy for acute myeloid leukemia: long-term follow-up. J Clin Oncol.2012,30(33):4084-4090.老年急性髓系白血病的特点和治疗现状 文摘:地西他滨(商品名