利伐沙班可行性报告

1、沈阳沃森药物研究所项目可行性报告王东凯项目组目录摘要1一、项目介绍2.二、立项依据3.1. 医学、临床和市场需求 3.2. 新型口服抗凝药-凝血Xa因子抑制剂 33. 利伐沙班的特点4.4. 利伐沙班的国内外研究申报与上市情况 65. 禾U伐沙班的国内申报情况 6.三、知识产权状况6.1. 国内知识产权情况6.2. 行政保护和监测期情况 7.四、技术可行性分析 Z.1. 新药类别7.2. 需要进行的研究 Z.3. 技术难点预计与评价 Z.4. 可参考的质量标准或文献 8.5. 对照品和对照制剂的来源8.五、市场销售情况与效益分析8.六、风险评估8.1. 政策风险8.2. 技术风险8.七、总结9

2、.利伐沙班原料及片剂可行性报告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接 Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制 开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为 Xarelto。2011年FDA上 市。2009年6月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球 50多个国家上市。利伐沙班为全球首个口服的直接 Xa因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱 广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且 无需常规凝血功能监测 的优点成为急切的临床需求。项目优点：1. 首个口服的直接Xa因子抑制剂。2. 出血风险低、生物利用度高、谱广、无需检测。3. 市场需求大。项目

3、缺点：1. 需要规避专利设计路线，制备不同晶型的产品。$2.三种规格制剂，工作量增大，药物为多晶型，制剂工艺难度大。3. 无质量标准参照。一、项目介绍项目名称:利伐沙班原料及片剂中文名称:利伐沙班片英文名称:Rivaroxaban tablets商品名:Xarelto(拜瑞妥)化学名:(S)-5-chloro-N-(2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophe ne-2-carboxamide5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-( 3-氧-4-吗啉基)苯基卜1,3-唑烷-5-基卜2-噻吩-羧酰胺 CAS N

4、o.: 366789-02-8分子式:C19H18CIN3O5S分子量:435.88结构式:,原研单位:Bayer Pharma AG剂型规格:10mg/15mg/25mg片（红色薄膜衣片）适应症:1. 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2. 用于治疗成人静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。3. 用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄75岁、糖尿 病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的 风险。二、立项依据1、医学、临床和市场需求血栓是因血流在心血管系统中的

5、管内面停滞而形成的小块，是肺梗塞，心肌梗死，深 度静脉血栓，中风等心血管疾病的一个重要致病因素，在可变的流体依赖型（variable flowdependent patterns中，血栓由不溶性纤维蛋白，沉积的血小板，积聚的白细胞和陷入的红细胞 组成。随着人口老龄化的加剧，以心梗、脑梗为代表的血栓病的发病率在全球范围内呈快速 上升趋势。据世界卫生组织估计，每年全球有1500万人死于血栓栓塞性疾病，我国每年的发病人数为1000万，病死人数100万，血栓栓塞性疾病已占据全球总死亡率的第一位。 在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高，人们的饮食结构发 生变化，活动量减少，体重指

6、数和胆固醇的摄入量都在增加。这些都是引发心脑血管疾病 的重要因素。目前，我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”，必须采取行之有效的办法， 因此研究和开发抗血栓药物具有深刻的社会意义。血栓病的治疗药物主要包括：溶血栓药，抗凝血药，抗血小板聚集药三类。其中抗凝血药（anticoagulants是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血 栓栓塞性疾病的预防与治疗。根据凝血的不同阶段而研制出两类药，即：依赖维生素 K抗凝药物（华法林）和非依赖 维生素K抗凝药物，非依赖维生素 K抗凝药物又分为Xa因子抑制剂（沙班类）和直接凝血 酶抑制剂（达比加群酯）。2、新型口服抗凝药-凝血Xa因子抑制剂凝血因子

7、Xa位于血液凝集级联的上游，它属于丝氨酸蛋白酶类，位于连接内源性和 外源性激活途径共同通路的中心位置，它不但能够能阻断外源性凝血，而且也能抑制内源 性凝血。Xa因子能够限制凝血酶的生成速度，据估计平均一个Xa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶分子，因此预计 Xa因子抑制剂有可能会比凝血酶抑制剂更加有效。所以凝血Xa因子抑制剂具有：起效和撤药时间短，不需常规的INR监测，作用强等 特点，远优于华法林和达比加群酯3. 利伐沙班的特点利伐沙班（Rivaroxaban）是全球首个口服的直接 Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制 开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为 Xarelt

8、o。2011年FDA上 市。2009年6月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球 50多个国家上市。利伐沙班作为新的口服抗凝药物，少于20卩mol/L时可选择性的抑制活化的Xa因子， 而不影响其它相关的丝氨酸蛋白酶，故利伐沙班具有高选择性的特点。利伐沙班对Xa因子的结合能力是利伐沙班与其它丝氨酸蛋白酶结合能力的10000倍。是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的 Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以 及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优点 成为急切的临床需求，

9、针对临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。1）.药理作用a. 利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子 Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制 凝血酶（活化因子U ），也并未证明其对于血小板有影响b. 在人体中观察到了利伐沙班对因子 Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间（PT）的影响具有量效关系，若用 NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓 度密切相关（相关系数为0.98）。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成， 因为国际标准化比率（INR）仅对香豆素类进行

10、了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在接受 骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时（作用最强时），5/95（百分位数）的PT为（NeopLast in®）1325秒（手术前的基线值为1215秒）。c. 活化的部分凝血激酶时间（aPTT）和HepTest延长也具有剂量依赖性；但不推荐将其 用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子 Xa活性也有影响，然而，目前尚无校准的 标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2）.毒理研究a. 基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的

11、扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。b. 动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关（例如出血并发症）。在有临床意义的血药浓度下，观察到胚胎-胎儿毒性（植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发 性浅色斑点）和常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中， 在对母体有毒性的剂量下，观察到后代生存力降低3）.药代动力学a. 吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高（80%-100%）。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度（Cmax）。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显 影响，因此服

12、用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学 基本呈线性，直至达到约每日一次 15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性 吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更 为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是30%40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高（70%）。b. 分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92% 95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50升。c. 代谢和消除：（1）在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外

13、一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。（2）利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生 物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐药蛋白） 的底物。（3）利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循 环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10L/h，为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后 的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均 消除半衰期为7

14、11小时。d. 老年用药（65岁）/性别：老年患者的血药浓度比年轻患者高， 其平均AUC值约为 年轻患者的1.5倍,主要是由于老年患者总清除率和肾脏清除率 （明显）降低。无需调整剂量。 药代动力学和药效学无性别差异。e. 体重差异：极端体重（v 50kg或v 120kg）对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响（小 于25%），无需调整剂量。f. 种族差异：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异总结：我国每年的发病人数为1000万，病死人数100万，随着生活水平的提高，人 们的饮食结构发生变化，活动量减少，体重指数和胆固醇的

15、摄入量都在增加，使血栓发病 率逐年增加。目前，我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”，必须采取行之有效的办法， 因此研究和开发抗血栓药物具有深刻的社会意义。利伐沙班为全球首个口服的直接 Xa因子抑制剂，其具有 生物利用度高，治疗疾病谱 广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测 的优点成为急切的临床需求。4. 利伐沙班的国内外研究申报与上市情况1) .国外研究，申报和上市情况2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为 Xarelto。2009年3月，美国 FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、

16、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。2) .国内上市情况2009年中国上市。为拜耳进口片剂(10mg/15mg/20mg),无原料进口。5. 利伐沙班片的国内申报情况$国内有企业申报该产品。主要有：齐鲁制药、石药集团欧意药业、江苏豪森药业、南 京优科制药、南京柯菲平制药、乳源东阳光药业、杭州和泽医药、北京万生药业、山东罗 欣药业、科伦药业、正大天晴药业集团、哈药集团制药总厂、天津汉瑞药业、成都百裕科 技制药等数十家申报或批准临床。三、知识产权状况1. 国内知识产权情况拜耳公司的专利情况如下：化合物专利：CN1900074, 2019-12-23 到期;制剂专利：CN1886120

17、，2023-11-27 到期；晶型专利：CN101282968, 2025-10-4 到期。2行政保护和监测期情况无。四、技术可行性分析1. 新药类别化药3+4类。2. 需要进行的研究1) .原料部分合成工艺的开发及确定，重点包括：确定合成工艺，关键工艺参数的确定，工艺验证， 关键中间体，产品的 晶型问题等等；原料及用做对照品的有关物质的结构确证；质量标准 的建立，重点包括：残留溶剂检测及方法学研究，杂质谱的建立及有关物质检查和方法学 研究，晶型检查，含量测定及方法学研究，其他检查项目等；稳定性考察。2) .制剂部分制剂工艺的开发及确定处方，重点包括：工艺流程的确定，原辅料相容性研究，关键 工

18、艺参数的确定，工艺验证等等；质量标准的建立，重点包括：有关物质检查及方法学研 究，晶型检查，微生物检查及方法学验证，含量测定及方法学研究等；稳定性考察。3) .质量控制方法$尚无质量标准，需要自己摸索并建立质量标准。3. 技术难点预计与评价1) .化合物合成工艺路线需要设计路线，制备1,11川1晶型供制剂研究，最终确定所采用的晶型，考察晶型的稳 定性等。2) .制剂工艺及辅料使用本品为10mg/15mg/20mg片(红色薄膜衣)，主要辅料有交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲 纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，另外，用于XARELTO 10毫克片剂的专有薄膜包衣混合物是欧巴代(Opadry)粉红色和为XARELTO 15毫克片 是欧巴代红，均含有氧化铁红，羟丙甲纤维素，聚乙二醇 3350和二氧化钛，XARELTO 20 毫克片剂是欧巴代（Opadry） II深红色，含氧化铁红，聚乙二醇 3350,聚乙烯醇（部分水 解），滑石粉和二氧化钛。难点为三种规格，工作量增大。4、可参考的质量标准或文献无药典标准，无可参考质量标准。5、对照品和对照制剂的来源1）.对照品需要自己合成需所需要的所有对照品，并进行结构方面的检测和质量控制。2）.对照制剂国内上市可采购。五、市场销售情况与效