肝素引起的血小板减少症HIT

1、关注肝素诱导的血小板减少症山东大学附属济南市中心医院山东大学附属济南市中心医院苏国海苏国海n engl j med, 1995, 332: 1330-1335美国 hit 发生率v 每年有近每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗心脏病或血管成形术而接受肝素治疗v 这这 1200 万人当中，有万人当中，有 36 万人将出现万人将出现 hit，其，其中可能有中可能有 12 万人会出现血栓并发症（中风、截万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有肢或死亡），而有 3 万万 6 千人可能会死亡千人可能会死亡hit 定 义v hi

2、t（heparininduced thrombocytopenia）是一种免疫介导的疾病，临床表现为使用肝素后是一种免疫介导的疾病，临床表现为使用肝素后血小板数量的减少，有较高的致残率和致死率血小板数量的减少，有较高的致残率和致死率 使用肝素的患者使用肝素的患者 hit 确诊率为确诊率为 1.5% 3%n engl j med, 1995, 332: 1330-1335hit 分 型v 非免疫性肝素并发的血小板减少（非免疫性非免疫性肝素并发的血小板减少（非免疫性 hat） 也称为也称为型型 hit，hat 没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减

3、少板减少hit 分 型v 肝素引起的血小板减少（肝素引起的血小板减少（hit） 也称为也称为型型 hit，白色血栓症候群和肝素并发的，白色血栓症候群和肝素并发的血小板减少（血小板减少（heparin associated thrombocytopenia hat） 肝素肝素“引起引起”血小板减少已有肯定的证据（即可血小板减少已有肯定的证据（即可以检测出依赖肝素的抗体）以检测出依赖肝素的抗体）hit 的形成机制发 病 原 因v 各种剂型的肝素均可诱发血小板减少症各种剂型的肝素均可诱发血小板减少症v 实验研究表明高分子量的肝素更易于与血小板相实验研究表明高分子量的肝素更易于与血小板相互作用，导致血

4、小板减少症互作用，导致血小板减少症v 与临床中所观察到的使用低分子量肝素治疗的患与临床中所观察到的使用低分子量肝素治疗的患者血小板减少症发生率较低的结果一致者血小板减少症发生率较低的结果一致抗 体 生 成 因 素v 抗体生成倾向与下列因素有关抗体生成倾向与下列因素有关 患者因素患者因素外科外科 内科内科心肺旁路心肺旁路 骨科骨科 肝素因素肝素因素 肝素剂量及来源（牛肝素剂量及来源（牛 猪）猪） 分子量（分子量（ufh 3% lmwh 0.5%）v 本质上讲，磺达肝癸钠无风险本质上讲，磺达肝癸钠无风险hit 机制：血清转化hit 抗体抗体 = 抗抗 pf4 / 肝素肝素 抗体抗体igg肝素肝素p

5、f4发 病 机 制v 抗体（抗体（igg）与循环的肝素）与循环的肝素 - 血小板第血小板第 4 因子结因子结合形成复合物产生循环免疫复合物（合形成复合物产生循环免疫复合物（cics）v cics 经由经由 fc 受体识别吸附于血小板膜受体识别吸附于血小板膜v pf4 和微颗粒释放使血小板活化和微颗粒释放使血小板活化 血小板沉积及消耗血小板沉积及消耗 凝血酶级联效应凝血酶级联效应 hit 的 形 成iggheparinpf4warkentin t. hit lessons learned. journal of pathophysiology of haemostasis and thrombo

6、sis;2006 ( 1-2);50-7血小板与血小板与 hit 抗体抗体的相互作用的相互作用 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓hit抗体抗体v 抗体（抗体（igg）与循环的）与循环的肝素肝素-血小板血小板第第4因子结因子结合形成复合物产生循环免疫合形成复合物产生循环免疫复合物复合物（cics）v cics 经由经由 fc 受体识别吸附于受体识别吸附于血小板血小板膜膜v pf4 和微颗粒释放使血小板活化和微颗粒释放使血小板活化 血小板血小板沉积及消耗沉积及消耗 凝血酶凝血酶级联效应级联效应 hit 的临床表现型 hitv 早期（早期（4天以内）血小板计数轻度下降（罕见天以内）血小板计数轻度下

7、降（罕见 50%），通常血小板计），通常血小板计数在数在 50 80109 / l 之间之间v 由免疫反应引起（典型的抗体是由免疫反应引起（典型的抗体是 igg）v 不受给药剂量及途径的影响，有皮损不受给药剂量及途径的影响，有皮损v 很少出现出血很少出现出血 v 有可能导致危及生命的血栓综合症（有可能导致危及生命的血栓综合症（hitts）n engl j med, 1995, 332: 1330-1335v 血栓形成通常发生在血栓形成通常发生在 20% 50% 的的 hit 患者中，患者中，在血小板减少症发作头几天内凝集成块。在血小板减少症发作头几天内凝集成块。v 静脉：静脉：dvt，pe，华

8、法林，华法林 - 诱导的静脉四肢坏疽，诱导的静脉四肢坏疽，罕见部位罕见部位v 动脉：髂股静脉血栓形成动脉：髂股静脉血栓形成 cva amiv 各种临床表现：肝素各种临床表现：肝素 - 诱导皮损，药物使用后急诱导皮损，药物使用后急性全身反应，如发热、寒战、心动过速、呼吸困性全身反应，如发热、寒战、心动过速、呼吸困难及一过性全面遗忘症等难及一过性全面遗忘症等血 栓 形 成（临床表现）（临床表现）thrombotic complications of hitcourtesy of diane wallis, md.血 小 板 减 少 症v hit 临床发作的两种特殊类型临床发作的两种特殊类型 “快速

9、发作快速发作”：已有抗体，：已有抗体，100 天内再次发生肝素天内再次发生肝素暴露后，快速产生暴露后，快速产生 hit “迟发型迟发型 hit”：肝素暴露：肝素暴露 30 天后，产生天后，产生 hit，而，而非新近使用肝素时发生非新近使用肝素时发生（临床表现）（临床表现）hit 的 诊 断血 小 板 减 少 症v 典型发病发生在初次使用肝素后典型发病发生在初次使用肝素后 5 14 天天（“典型发作典型发作”）v 血小板计数低于血小板计数低于 150 000 或较基线下降或较基线下降 50%（术后患者）（术后患者）v 平均血小板计数平均血小板计数 60 000；10% 90%洗过的血小板（有技术

10、要求），需放洗过的血小板（有技术要求），需放射标记材料射标记材料 14chipa快速快速,敏感性敏感性 90%洗过的血小板洗过的血小板elisa敏感性高，检测敏感性高，检测 iga 和和 igm昂贵，对临床的昂贵，对临床的 hit 特异性低特异性低thromb haemost, 1998, 79: 1-7hit 的 治 疗hit 治 疗v 停止使用肝素停止使用肝素 / lmwh，进行抗，进行抗 - 肝素肝素 / pf4 抗抗体检测体检测不要等待实验室确诊结果！不要等待实验室确诊结果！v 开始直接凝血酶抑制剂（开始直接凝血酶抑制剂（dti）治疗，即使存在）治疗，即使存在明显的血小板减少症明显的血

11、小板减少症 阿加曲班阿加曲班 重组水蛭素重组水蛭素 磺达肝癸钠（若无法获得磺达肝癸钠（若无法获得 dtis）阿 加 曲 班v 人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制剂，来源人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制剂，来源于于 l - 精氨酸精氨酸v 半衰期短半衰期短 （40 60 分钟）分钟）v aptt 监测（监测（1.5 3 x 对照）对照）v 无解毒剂无解毒剂v 肝衰患者需进行剂量调整肝衰患者需进行剂量调整v 肾衰患者不需进行剂量调整肾衰患者不需进行剂量调整阿加曲班对血小板计数的影响493-309对照组对照组 (n = 128)观察组观察组（n = 404）lewis, et al. circul

12、ation, 2001, impress第三天的血小板变化第三天的血小板变化109 / l，mean se50403020100-10-20-30重 组 水 蛭 素v 65 个氨基酸重组蛋白个氨基酸重组蛋白 v 按化学式计算不可逆的凝血酶抑制剂按化学式计算不可逆的凝血酶抑制剂v 半衰期半衰期 90 分钟，给药方式分钟，给药方式 ivciv aptt 监测（监测（1.5 2.0 x 对照）对照）v 无解毒剂无解毒剂v 肾衰患者需进行剂量调整肾衰患者需进行剂量调整v 肝衰患者不需进行减量肝衰患者不需进行减量v 抗水蛭素抗体可减少剂量需求抗水蛭素抗体可减少剂量需求v 曾报告再次暴露后出现过敏反应曾报

13、告再次暴露后出现过敏反应 重组水蛭素抗凝作用v符合条件的患者（符合条件的患者（历史对照历史对照，治疗患者），治疗患者）实验室确诊实验室确诊 诊断时血栓形成诊断时血栓形成 v大出血大出血 需要输血需要输血结局结局对对 照照（n = 75）重组水蛭素重组水蛭素（n = 105）p 值值新发血栓形成新发血栓形成27.2%10.1%0.005大出血大出血7.1%18.8%0.02greinacher a, et al. blood, 2000, 96 :846-851（伴血栓形成（伴血栓形成 hit）danaparoidv 一种低分子量类肝素一种低分子量类肝素 v 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素抗凝

14、的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮肤硫酸皮肤素和硫酸软骨素）有明显的抗因子素和硫酸软骨素）有明显的抗因子 xa 的的 活性活性v 静脉推注有快速的抗凝效果静脉推注有快速的抗凝效果v 抗因子抗因子 xa 活性，半衰期长（活性，半衰期长（25 h）v 在体外与在体外与 hit 抗体有交叉反应，但不一定发生血抗体有交叉反应，但不一定发生血小板减少或血栓形成小板减少或血栓形成blood, 1996, 88: 626athromb haemost, 1993, 70: 554-561磺达肝癸钠v磺达肝癸钠是人工合成的磺达肝癸钠是人工合成的xa因子抑制剂，特异性结合因子抑制剂，特异性结合at iii,

15、选择性作用于选择性作用于xa。它不会象普通肝素和低分子肝素那样。它不会象普通肝素和低分子肝素那样与与pf4结合形成结合形成hit抗体抗体, 因此不会与血小板作用产生因此不会与血小板作用产生hit。v至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的hit的病例报告。的病例报告。vaccp8指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现hit病人的替代病人的替代抗凝治疗（抗凝治疗（2c）11. j hirsh chest 2008;133;71s-105siiaii纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径atxaat

16、at抗凝血酶抗凝血酶 (at)adapted from turpie agg et al. n engl j med. 2001;344:619.prescribing information for 磺达肝癸钠磺达肝癸钠.磺达肝癸钠磺达肝癸钠通过与通过与at结合而间接抑制结合而间接抑制xa因子因子磺达肝癸钠作用机理磺达肝癸钠与at结合作用于xa因子，可循环利用xa循环利用循环利用磺达肝癸钠磺达肝癸钠hit 与磺达肝癸钠的关系 使用磺达肝癸钠极少导致类似使用磺达肝癸钠极少导致类似 hit 的紊乱，其的紊乱，其危险性远低于危险性远低于 lmwh，接近于，接近于 0%安卓 ，与肝素不同hit 风险极低（如有），不需监测血小板bush, et al. archives of 手术手术, 2002, 137: 221-222v 2001 年以来共治疗年以来共治疗 380 万患者万患者v 安卓发生安卓发生 hit 的风险接近的风险接近于于 0v 尽管不是适应证，但已尽管不是适应证，但已有越来越多的安卓成功治有越来越