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文档简介

1、合成路线一: 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药 物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼通催化剂代替铂炭催化精品资料CH】点。最终反应总收率超0o2n50%,用高效液相色谱分品纯度在99.5%以上。(5)精品资料精品资料合成路线二:用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮，4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与N-甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约58%。合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼

2、的合成工艺，以2甲基一5 硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。I址仔鞫10脚“、6 广广?J%n 人 NHzCH/* #MI合成路线三：以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证，总收率27.0%。本路线操作简单，成本较低，适合工业化生产。合成路线四：改进甲磺

3、酸伊马替尼的合成工艺。方法以4- （ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - 4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基-1 , 3苯二胺为起始原 料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达 99.7%，且单 一杂质 V 0.1%。结论 新工艺的总收率达81.5%，可工业化生产，前景广 阔。方法五：以3-硝基苯基甲基胍和 3-二甲氨基-1-（ 3-吡啶基）-2-丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼（图1）。但反应路

4、线和时间长，每步的收率低，不适合工业化生产。方法六：以N-（ 3-硝基苯基）-4-（ 3-吡啶基）-2-嘧啶胺为起始原料经氯化亚锡还原，再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪反应，生成伊马替尼。但该直链式的工艺成本较高。方法七: 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，依次与对氯甲基苯甲酰氯和氮甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原为氨基，再与单氰胺生成胍，最后与3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应得到伊马替尼。其缺点是生成嘧啶环的环合方法八：所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品， 生产中存在潜在危险，不适合工 业化生产。并且合成过程中要用昂贵的催化剂和 BINAP配体，产品制备过程中 产生异构化杂质，纯化困难。曲鲨BINAPPdz(tft

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