心房颤动的抗凝治

1、L/O/G/O心房颤动的抗凝治疗基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班北京市延庆县医院心内科 王立新中国心房颤动现状 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。 2004年的数据，我国30岁至85岁居民中房颤患病率为0.77，其中80岁以上人群中患病率达30以上。 血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5）是非房颤患者的27倍。 对于发生卒中风险增高的患者，合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率，然而在我国大多数房颤患者未得到抗凝治疗。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层

2、医院心房颤动的规范化治疗培训班周自强，胡大一等. 中华内科杂志 2004,43:491Hu D and Sun Y. J Am Coll Cardiol 2008, 52: 中国心房颤动抗栓治疗现状2% 华法林华法林60% 无抗凝无抗凝38%胡大一等。中华内科杂志，2004；孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-2609.64%华法林华法林人群流调 住院病人基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班90.36%非抗凝非抗凝抗凝药物的种类IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路外源性

3、通路TFPITFPIvWF +VIIITFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor AT a a a a a a a a a a直接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂X X抑制剂抑制剂基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班

4、注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠Idraparinux 达比加群达比加群APCAPCsTM (ART-123)sTM (ART-123)新型抗凝药物Bates Br J Haematol 2006基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原TTP889 APCAPCsTM (ART-123)sTM (ART-123)目前用于临床口服抗凝药物华法林 达比加群利伐沙班阿哌沙班4123基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 房颤

5、患者卒中/血栓栓塞的危险分层基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班CHA2DS2-VASc00%11.3%22.2%33.2%44.0%56.7%69.8%79.6%86.7%915.2%CHA2DS2-VASc充血性心力衰竭1高血压1年龄75岁2糖尿病1中风/TIA/TE2血管疾病（陈旧性心肌梗死，PAD或主动脉斑块）1年龄65-74岁1性别（女性）1满分 抗凝治疗原则 华法林 I A ，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班 I B 阿司匹林（100mg300mg, qd） CHA2DS2-VASc 2分分CHA2DS2-VASc 1分分CHA2DS2-VASc 0分分

6、口服抗凝药口服抗凝药或阿司匹林不需抗凝治疗基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 华法林在房颤抗凝治疗中的应用 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用 。 华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。 华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物 。口服生物利用度高，90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时 。 最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院

7、心房颤动的规范化治疗培训班华法林的作用机制基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班p缺血性脑卒中发生率-（女性84，男性60 ）p病死率 -p复合终点事件（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡） -p阿斯匹林使缺血性脑卒中的发生率- 36%36% 临床试验的荟萃分析结果华法林基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班发生率发生率严重出血事件P0.05Arch Int Med 1994;154:14531454 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班华法林用药方法 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5mg/d-10mg/

8、d。 我国人群达到INR 目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者，因此在应用华法林治疗时应从较低剂量（如1.5mg/d-3.0mg/d）开始。 特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如160 mm Hg； A“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者； A“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，AST/ALT/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）； D“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的

9、药物。 出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的静获益可能更大。 只要患者具备抗凝治疗适应证（2分）仍应进行抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。 此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班INR增高或发生出血性并发症的处理基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 分类 需要采取的措施INR3.0但4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量(5-20%)或停服1次1-2日后复查INR当INR回复到目标值以内后调整华法

10、林剂量并重新开始治疗或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素INR4.5但10.0（无出血并发症）停用华法林，肌注维生素K1(1.0-2.5 mg)6-12小时后复查INRINR3后重新以小剂量华法林开始治疗INR10.0（无出血并发症）停用华法林,肌注维生素K1(5mg)6-12小时后复查INR. INR3后重新以小剂量华法林开始治疗.若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Vlla严重出血（无论INR水平如何）停用华法林，肌注维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Vlla随时监测INR.病情稳定后需

11、要重新评估应用华法林治疗的必要性华法林禁忌证 1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤； 2）明显肝肾功能损害； 3）中重度高血压（血压160/100 mmHg）； 4）凝血功能障碍伴有出血倾向； 5）活动性消化性溃疡； 6）妊娠； 7）其他出血性疾病。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班华法林局限性 1）不同个体之间应用华法林后凝血机制受影响的程度存在很大差异且无法预测，因此其有效剂量变异幅度较大。 2）该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量，这可影响患者长期治疗的依从性。 3）建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊

12、，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行系统化管理，有助于在一定程度上克服其局限性。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班阿司匹林预防房颤患者血栓栓塞事件的作用 关于阿司匹林用于房颤患者血栓栓塞事件的价值一直存在争议。 虽然一些学者认为对于血栓风险较低（CHADS2评分0-1分）者可考虑选择阿司匹林治疗，但这一建议缺乏充分证据。 新近一项纳入132,372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，无论阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不具有显著的抗栓疗效，却增加出血风险。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班Olesen J

13、B, Lip GYH, Lindhardsen J, et al. Thromb Haemost 2011, 106: 新型口服抗凝剂(NOAC) 特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节。 在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。 主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。 治疗过程中无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班NOAC与华法林比较 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班优势劣势半衰期短，起效快、失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂

14、量肾功能不全的患者需要调整剂量无须常规监测凝血缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症减少 胃肠道出血危险略增加药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂目前价格较高非瓣膜性房颤（至少一项卒中危险因素）华法林 (INR 2.0-3.0)N=6000达比加群 110 mg bid.N=6000达比加群 150 mg bid.N=6000主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞44个国家951个中心达比加群酯：RE-LY 研究基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et a

15、l. N Engl J Med 2009, 361: 1139 达比加群110mg与华法林相比卒中和全身性栓塞发生率相似，但大出血发生率较低达比加群150mg与华法林相比，卒中和全身性栓塞发生率较低，但大出血发生率相似Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention fo

16、r patients with atrial fibrillation达比加群：RE-LY 研究结论基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班2010年ESC房颤指南推荐 2010.10.19 FDA：批准高剂量（150mg）达比加群用于降低非瓣膜性房颤（AF）患者的卒中或全身性栓塞风险，而非低剂量110mg RE-LY研究的第一作者不同意FDA的这种观点，他认为FDA应该批准110mg剂量 美国ACCF/AHA房颤管理指南2011更新-达比加群可用于AF患者的抗凝替代治疗 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班利伐沙班（Rivaroxa

17、ban ）特点利伐沙班分子量435.89靶点Factor Xa前体药NoCYP450 代谢主要Tmax (h)2-4半衰期 (h)7- 11粪便及尿液排泄2/3肾脏清除1/3以原型药基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班利伐沙班（Rivaroxaban ）基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 ROCKET-AF研究：共纳入14 264倒非整膜病房颤患者，利伐沙班20 mg每天1次与华法林(INR2 -3)比较。 利伐沙班组和华法林组主要疗效终点事件年发生率分别为1.7%和2.2%（非劣效性检验P0.001）；治疗期人群中，利伐沙班组

18、主要疗效终点事件相对风险降低21%（优效检验P 0.001）；次要疗效终点事件相对风险显著降低15%(P=0.01)，且利伐沙班组MI和全因死亡风险亦有降低趋势。 利伐沙班组大出血和临床相关的非大出血事件率与华法林组相当。与华法林组相比，利伐沙班组患者颅内出血、关键器官出血和致死性出血的相对风险分别降低33%、31%和50%。 Kubitza D.BecjcaM.Roth et.aL .Curr Med Res Opin.2008.24:2757 -利伐沙班用法用量 非瓣膜病房颤患者，建议利伐沙班20 mg，1次/d。 对肌酐清除率(Ccr) 30 - 49 ml/min的患者，建议给予15

19、mg，1次/d。 对Ccr 15 - 29 ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15 mg，1次/d基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班阿哌沙班（Apixaban ）特点阿哌沙班分子量460靶点Factor Xa前体药NoCYP450 代谢极少Tmax (h)3半衰期 (h)9- 14胆道分泌 (%)75肾脏分泌 (%)25基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班阿哌沙班（Apixaban）基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 AVERROSE研究：入选5599例，不能或不愿意服用华法林的房颤

20、患者中应用apixaban治疗可显著降低卒中或体循环栓塞风险57%，且并不显著增加严重出血和脑出血风险。显而易见，对于该类患者，apixaban预防脑卒中显著优于阿司匹林。 ARISTOTLE研究：入选18201例，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低21（p0.001），严重出血风险降低31(p0.001)，全因死亡率降低11（p=0.047），出血性脑卒中减少49（p0.001），颅内出血减少58（p1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K1，使INR尽快恢复正常。 对于植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治疗，应停用华法林并使

21、用低分子量肝素或普通肝素进行过渡性抗凝治疗。 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班 2 稳定型心绞痛与外周动脉疾病 现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。 稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班3 急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入术 金属裸支架 短期（4周）三联抗栓 华法林+阿司匹林或氯吡格雷 12个月后 华法林。 药物洗脱支架 更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、

22、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月） 华法林+氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日） 12个月后 华法林。 保守ACS患者 急性期阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂 三联（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）3-6个月 华法林+氯吡格雷或阿司匹林12个月 华法林。 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班4 急性缺血性卒中 不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。 发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。 基层医院心房颤动的规范化治疗培训班基层医院心房颤动的规范化治疗培训班5 心房扑动 心房扑