10主要组织相容性复合体(精)

1、第 10 章主要组织相容性复合体Major HistocompatibilityComplex,MHC主要内容概述HLA 复合体的基因结构HLA 复合体的遗传特点HLA 分子结构及其分布HLA 分子与抗原肽的相互作用MHC 的生物学功能HLA 与医学概述主要组织相容性复合体(MHC)(major histocompatibility complex)-指脊椎动物某一染色体上編码主要组织相 容性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫 应答的一组紧密连锁的基因群Inbred mouse strains all genes are identicalTransplantation of skin bet

2、ween strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strainSXin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onio a different strain of mouseDa, slier graftrgACCEPTEDREJECTED组织相容性抗原（移植抗原）引起排斥反应的抗原主要组织相容性抗原系统（MHS）凡能引起快而强

3、的排斥反应的组织相容性抗原主要组织相容性复合体（MHC）-编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体H-2 复合体-小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群-编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原） H-2 抗原-小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）HLA 复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）-位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群-编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（human leukocyte antigen,人类白细胞抗原）-人类的主要组织相容性抗原-分布在人体所有有核细胞表面-首先发现于白细胞表面， 且白细胞是进行此类抗原 研究的最适

4、宜材料来源第一节HLA复合体的基因结构位置第6号染色体短傅，约长4000kb基因组成自着丝点起，依次为u类基因、m类基因、I类基因 nrn _ n门iimHII230CIMCeiMalg JQUO 33003X ancam anI I I1DI I IIIIEOiIl: N1IOI011 LQHIUIixeci ramctirniGene ftructurt of 5c human MHCKATAF0P u u( (i 0 LMP TAP p p u卩卩CtI Cctes IIIGene structure of me mouse MHC?xxTAPBP K a a f LMP/TAP B M

5、 (Jaelm IGone vtruclurw of ttw human UHC位于HLA复合体远离着丝粒端经典(HLAI a):HLA-A.HLA-B、HLA-C非经典(HLAI b):HLA-E、HLA-F.HLA-GIAP0P 0 u a a p LMPAP卩卩u卩B ckss IIClMB Ickw HIHLA- I类基因经典HLA-AHLA-BHLA-C编码分子HLA-A分子HLA B分子HLA-C分子功能参与内源性抗原递呈和免疫调控非经典HLA-BHLA-FHLA-G编码分子HLA-E分子HLA-F分子HLA-G分子功能参与免疫调控二.HLA-n类基因位于HLA复合体近着丝粒端经典

6、：HLA-DQ.HLA-DR.HLA-DP抗原加工递呈相关基因：LMP.TAP.HLA-DM、HLA-DO经典HLA-DPHLA-DQHLA-DR编码分子HLA-DP分子HLA-DQ分子HLA-DR分子功能参与外源性抗原递呈和免疫调控抗原加工相关基因HLA-DMHLA-DOTAP1TAP2LMP2LMP7编码分子HLA-DMHLA-DO分子TAP1TAP2分子LMP2LMP7分子功能参与抗原加工递呈 LMP (low molecular weight peptide )低分子量多肽基因-包括ZAJP2和肿屈基因，-编码产物蛋白酶LMP2和LMP7,参与内源性抗原 的加工 TAP (transp

7、orter associated with antigenprocessing)-抗原加工相关转运体基因-包括P1帝TAP2两基因-编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运HLA-DM-包括HLA-DMA和HLA-DMB编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起 正调节作用HLA-DO-包括HLA-D0A和HLA-D0B编码HLA-D0分子，抑制HLA-DM功能，在外源性 抗原加工递呈中起负调节作用位于HLA-I.II类基因 之间补体基因 C4A、C4B、C2、Bf21-務化酶基因 CYP21A、CYP21B热休克蛋白基因-HSP70细胞因子基因-TNF、LTA. LTBSimplifie

8、d map of HLA complexCLASS I: HLA-A, HLA-B, HLA-CHLA-E, HLA-F, HLA-GCLASS II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DRTAR LMPtHLA-DM, HLA-DOCLASS HI: C4, C2, B. TNFtHSP70, 21-CYEHL A-in类基因DP DM LMP/TAP DQDRMHC Class IIMHC Class IClass IIIB C E AG FHHHHnUHHHF第二节HLA复合体的遗传特点HLA复合体的遗传特点单元型遗传 共显性遗传高度多态性连锁不平衡 HLA 单元型作为一个单位遗

9、传给下一代 单元型-连锁在一条染色体上的基因组合基因型两个同源单元型构成f乙丙A1A2AlAlAlAlB8B12B8B12B8B8HLA-AL 2B8 12HU-A1：B8. 12HLA-A1: B8HU-Ak A2HU-AL AlHU-AL AlHLA B8、B12HLA B8.B12HLA B8. B8HLA-A 卜 B8/A2-B12 HU-A1 - B8/A1 B12 HLA-A1- B8/A1 - B8一.单元型遗传(Haplotype)i 5(c) Inheritance of I ILA haplotypes in a typical human lainily二.共显性遗传(C

10、odominance )两条同源染色体上的 一对等位基因共显性 表达，都能编码相应 的分子Inheritance of MHC haplotypesParentsDP-1.2DQ-3,4DR-5.6B-7.8C-9,10A-11J2DP-9.8DO-7,6DR-5,4B 3.2C-1,8A-9,10DP CM DR B C AB C AHIChildrenDP DO DR BC A I II II II IDP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11.9DP-13DO3,6DR-5,4B-7,2C-9.8A-11.10DP-2,8DQ46DR-6,4B-8.2C-10.8A

11、-12J0DP-2.9DO4.7DR-6t5B83C-10.10A, 2,9DP DO DR BC ADPDODR BCAOPDODR B CAH HH II gDPOQDR B CAm i f,1TT11_r inrnJLTJITH VDP DO DR BC ADP DO DR B C ADP DO DR BC AI Hll II Ia. Al. B. CWJ. Dftl A C 三.高度多态性(Polymorphism)多态性-一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特 定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以 上的基因产物-复等位基因-共显性表达The numbers of HLA all

12、eles currently officiallyassigned by the WHO Nomenclature Committee forFactors of the HLA System as of August 2000.Polymorphism in MHC Class I genesData from .uk/HIG/index.html October 2003SESdOEA-odoozMHC ciiM MHCotoMlB CA555A B C E F GPolymorphism in MHC Class II genes(Linkage

13、disequilibrium)指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在 同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异 的现象HLA-DRBl*0901基因频率15.6%HLA-DQBH0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%(0.156x0.219)连锁实际频率11.3%连锁不平衡Data from .uk/HIG/index.html October 2003DR DQ DP DM DOSESIUdJOUJZod oON第三节HLA分子结构及其分布一、HLA-I类分子的结构HL A-A. B. C 分子，a。异二聚体，糖蛋白6 号染色体相应 I

14、类基因编码 a 链15 染色体一基因编码 0 2 微球蛋白丘？上 ?止亠T/W卩a a a 0 LMPTAPB C a链和B2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体 a链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又 可分为al,a2, a3三个结构域肽结合区-免疫球蛋白样区跨膜区_胞质区Overall structure of MHC class Imoleculesu-chain of 44-47kDaa-chain anchored to the cell membranePeptide antigen in a groovep2-microglobulin. 12kDa. non-transme

15、mbrane. non covalently bound to a-chainu3 domain & p2m have structural & amino acid sequence homology with Ig CdomainsIg GENE SUPERFAMILYMHC class I molecule structure1 moleculecleft(Infold MriKture)ChainsStructures肽结合区-al和a2组成的抗原肽结合槽a螺裁和B片层组成的槽状结构-两端封闭，容纳8-llaa的抗原肽-多态性区Structure of MHC clas

16、s I moleculesa1 and a2 domains form two segmented helicies on eightanti-parallelp-strands to form an antigerebinding cleftStructuresProperties of the inner faces of the helicies and floor of thecleft determine which peptides bind to the MHC moleculeChainsClass TMHCribbon diagramEnds of peptidedo not

17、 hangoutside ofgroovespace-fillingCLASS IMHCMHC daw 1 variaMtya,5|a.| 1 ,|j| Jfl 1 lx_hVa2l!y15*3免疫球蛋白样区-a 3和P 2.组成 -维持I类分子构型-0( (3泰与和1细胞。8分子结合1 miHctuleBrpcidc bendingdeftOPUDaooff ntfo ?D8 ODawb off Hao跨膜区-疏水氨基酸排列成a螺旋-跨越脂质双分子 层，锚定HLA-I类分子胞质区-奏与跨膜信号的传递G I m4% uleoffntfo?8“2 ni r tl mulnuteMcmhraoe-

18、pmxinul0frfoUnx.uire) )三、HLA分子的分布 HLA- I 类分子（HLA-A、B、C 系列）广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织 红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养 层细胞不表达经典HLA-I类分子-以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳等体液 中 HLA-H 类分子（HLA-DP、DQ. DR 系列）-主要分布于抗原递呈细胞（Mg、DC、B细胞 等）、胸腺上皮细胞.活化的T细胞表面-以可溶性形式分布于体液中第四节HLA分子与抗原肽的相互作用一、HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础锚定位(anchorsite )-抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定

19、位点锚定残基( (anchorresidues)-位于锚定位上的氨基酸残基Peptides can be eluted from MHC moleculesPurify stable MHC-peptide complexesAcid eluteFractionate andmicroseque neepeptides 0 0a eV；2 3 3 30 0Q 炉# 3 秋*夢乔护庐甘 3 甘 3Eluted peptides from MHC molecules have differentsequences but contain motifsSame or similar Anchor R

20、esidues . y. . . . .、|:consensus motifDifferent types of MHC molecule bind peptides with differentpatterns of conserved amino acids共同基序(consensus motifs )一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带 有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为 不同抗原肽的共同基序二.HLA分子与抗原肽相互作用特点相对特异性(relative specificity)-选择性-低特异性-有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽第五节MHC的生物学功能MHC的生物学功

21、能本质是对免疫应答的遗传调控诱导 T 细胞成熟一决定功能性 T 细胞库的形成递呈抗原一启动免疫应答诱导 T 细胞成熟决定功能性 T 细胞库的形成tkxh CD9 arc CD4 cdls ma：j( (eOnly CD6T ceilsmatureNormal MHC class IexpressionMHC class IhnegativemutantMutant with MHC dass IItrdnsgene expressed thatcannot interact with CD4介导 T 细胞经历阳性选择介导 T 细胞经历阴性选择产生 MHC 限制.自身耐受的多样性 T 细胞库Mu

22、tant wit) MHC class Itransgene expressed in thymkepitheHumOnly CD8 T cas maiure二.递呈抗原一启动免疫应答HLAI类分子递呈内源性抗原 供CD8+T细胞识别HLAD类分子递呈外源性抗原供CD4+T细胞识别MHC限制性(MHC restriction )T细胞与APC或靶细胞相互作用时， 必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽MHC对免疫应答的遗传调控Example：If MHC X was the only type of MHC moleculePopulati on threate ned withextinct

23、ionSurvival ofindividualthreate nedPathoge n thatevades MHC XExample：If each individual could make two MHCmolecules, MHC X and Y.X|MHCITYYMHCXXPathogen thatevadesMHCX but hassequencesthat bind toMHCYtIsExample：If each individualcould make two MHCmolecules, MHC X and Y.and the pathogen mutatesPopulat

24、ionthreatened withexti nclionThe number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitumImpact on thein dividual dependsupon genotypeSurvival of individualthreate nedPopulation survivesPathogen thatevadesMHC X but hasseque nces thatbind to MHC Y.until itmutates toevade MHC YVariants of eac

25、h type of MHC molecule increase the resistance of thepopulation from rapidly mutating or newly encountered pathogens withoutincreasing the number of types of MHC molecule第六节HLA与医学Variant MHC molecules protect the populationPathogen thatevades MHC Xand Y.but bin ds to thevariant MHC XRand MHC YRFrom 2 MHC types and2 variants10 different geno typesMtMHC