马来酸依那普利叶酸片行业专业

1、降压降同型半胱氨酸降压降同型半胱氨酸更有效预防脑卒中更有效预防脑卒中 张茁张茁首都医科大学附属北京安贞医首都医科大学附属北京安贞医 神经内科神经内科 m.f:e-mail: 1详细课资1.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.h4.h型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降hcyhcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2详细课资3详细课资lancet neurol 2009; 8: 345544详细课资全球心血管病流行特征过去40年间

2、全球卒中发病率差别加大，高收入国家卒中发病率减少42，低或中等收入国家增加100。从2000年到2008年，中低等收入国家卒中的发生首次超过高收入国家20。用目前人群心血管危险因素的发生率不能预测总体卒中的死亡和疾病负担，也不能解释低收入国家的更大的疾病负担。对于中低收入国家控制卒中应该列入政府工作日程了。lancet neurol 2009; 8: 355695详细课资2008 公布的全国第三次死因调查公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因卒中是我国人口的首位死亡原因全因死亡全因死亡脑血管病脑血管病恶性肿瘤恶性肿瘤呼吸系统、呼吸系统、心脏病等心脏病等其他疾病其他疾病%脑血管病脑

3、血管病、恶性肿瘤是我国、恶性肿瘤是我国城乡居民前两位的死亡原因城乡居民前两位的死亡原因zhu chen, the third national survey on the cause of death. ministry of health, peoples republic of china. peking union medical university press 20086详细课资在中国在中国脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病7150万监测人群19911995年心血管病死因构成中国医药报中国医药报 2002.12.03男性女性45%41

4、%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中国中国monica研究研究脑卒中冠心病心血管死亡心血管死亡7详细课资 高血压是卒中高血压是卒中最重要可控最重要可控的危险因素的危险因素高血压是卒中最重要的高血压是卒中最重要的危险因素。导致危险因素。导致50%的的缺血性卒中。缺血性卒中。世界心脏联盟世界心脏联盟 早期降压达标是硬道理：预防卒中最重要可控因素早期降压达标是硬道理：预防卒中最重要可控因素8详细课资mancia g. esh 2009value试验：试验：血压控制率越高，卒中发生越少血压控制率越高，卒中发生越少致死/非致死性卒中 25% 25%-50% 50%-75% 7

5、5%45%41%0%2%4%6%8%10%事件发生率血压控制达标百分比9详细课资patients with events (%)05101520years post-randomization012345678hr = 0.5995% ci (0.39-0.89)p=0.0141% 强化降压强化降压（sbp120 mmhg）常规降压常规降压（sbp140 mmhg）vs.vs.心血管高危的糖尿病患者心血管高危的糖尿病患者 2010年最新发布年最新发布accord试验结果试验结果 强化降压进一步减少卒中强化降压进一步减少卒中41%accord试验再次证实，降压降压可以减少卒中发生可以减少卒中发生

6、，强化降，强化降压压sbp冠心病死亡冠心病死亡11详细课资挑战挑战为什么我为什么我国血压治国血压治疗率和控疗率和控制率都翻制率都翻了一番，了一番，脑卒中没脑卒中没有下降反有下降反而超过肿而超过肿瘤成为首瘤成为首位死因？位死因？12详细课资1.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.h4.h型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降hcyhcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容13详细课资我国是全球卒中的第一大国我国是全球卒中的第一大国中国3个城市的卒中发病率str

7、oke. 2006;37:63-68我国每年新发脑卒中我国每年新发脑卒中200万万人人 ，卒中死亡人数，卒中死亡人数165万万人人world health organization. atlas of heart disease and stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/每年因卒中死亡的人数（万）3个国家每年卒中死亡人数中国 印度 俄罗斯 年龄校正的发病率（/10万人年）北京 长沙 上海 0 020204040606080801001001201201401401601600 0505010

8、010015015020020076.176.11501501351351651657777515114详细课资东西方心脑血管疾病分布的差异东西方心脑血管疾病分布的差异在我国，卒中发病率高于冠心病在我国，卒中发病率高于冠心病naha heart disease and stroke statistics -2009 update nreport on cvd in china 2006nfourth national survey on health service http:/ 患病例数（百万）患病例数（百万）15详细课资中美两国脑卒中相关危险因素对比中美两国脑卒中相关危险因素对比对比观察美

9、国美国中国中国高血压19-31%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆血浆hcy水平水平约约10-12 mol/l约约15 mol/l jama. 2003;289:2363-2369 ；n engl j med 2006;354； 北京大学学报北京大学学报(医学版医学版) 2007;(39) 614-618; circulation 2008;117;e25-e14616详细课资1999199917详细课资n engl j med. 2006; 354 (15):1567-15775522例有心血管疾病史或确诊糖尿病并伴有其他动脉粥样硬化危险因素的患者每日叶酸2.5 mgb6 50

10、 mgb12 1mg 或安慰剂。随访 5年叶酸组减少脑卒中危险性254.0% vs 5.3%;rr=0.75, p=0.03hope-2研究：服用叶酸降低脑卒中风险约25降低同型半胱氨酸：叶酸防治显著降低脑卒中风险 18详细课资hope2研究：研究：5年年rct肯定叶酸对肯定叶酸对各类脑卒中的一级预防作用各类脑卒中的一级预防作用全部卒中全部卒中缺血性卒中缺血性卒中致残性卒中致残性卒中致残致死性卒中致残致死性卒中stroke. 2009;40 (4):00-0025%19%19详细课资北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率20详细课资全球全球40年一

11、级证据年一级证据rct研究：研究：meta分析确认叶酸预防脑卒中有效分析确认叶酸预防脑卒中有效lancet 2007;369:1876-82一级预防应用降低脑卒中风险25%；能使hcy下降超过20%则脑卒中风险下降23%；用于未接受食品叶酸强化人群脑卒中风险下降25%；根据林县研究，叶酸降低我国脑卒中死亡率37%21详细课资1.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.h4.h型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降hcyhcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2

12、2详细课资一直以来，控制血压成为关注的焦点一直以来，控制血压成为关注的焦点lancet 2010; 375: 938482007esc/esh 高血压指南高血压指南 2006asa缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与tia防治指南防治指南 2006asa缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与tia防治指南防治指南 2005中国高血压防治指南中国高血压防治指南 2008eso 缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与tia防治指南防治指南 23详细课资关注：高同型关注：高同型半胱氨酸水平半胱氨酸水平增加了脑卒中增加了脑卒中的风险的风险24详细课资高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险25详细

13、课资20062006美国卒中指南定义美国卒中指南定义hcyhcy超过超过10mol/l10mol/l为高同为高同型半胱氨酸血症（型半胱氨酸血症（hhcyhhcy）circulation 2006;113;e409-e449 26详细课资最新欧洲指南：补充叶酸可降低高同型半胱最新欧洲指南：补充叶酸可降低高同型半胱氨酸水平降低脑卒中风险氨酸水平降低脑卒中风险27详细课资什么是hcy？ 同型半胱氨酸: (homocysteine，hcy),是蛋氨酸的中间代谢产物 hcy在人体内主要有两种代谢过程，即再甲基化过程和转硫基过程 hcy + 甲基四氢叶酸= 蛋氨酸(维生素b12为辅酶) hcy + 丝氨酸

14、 = 胱硫醚(维生素b6为辅酶) hcy的代谢异常导致血清中hcy浓度升高，称为高同型半胱氨酸血症charalambos，antoniades, alexios s, et al. hyperhomocysteinemia and coronary atherosclerosis: fromfolate fortification to the recent clinical trials. european heart journal (2009), 30, 6-15 28详细课资同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物环境环境遗传遗传

15、29详细课资hcy病理作用病理作用氧化应激反应，导致内皮细胞氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成胶原的合成加速动脉粥样硬化的进程加速动脉粥样硬化的进程 stroke. 2004;35:345-347.30详细课资1.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.h4.h型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降h

16、cyhcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容31详细课资 （近期研究表明：高同型半胱氨酸水近期研究表明：高同型半胱氨酸水平是脑卒中的一个独立危险因素）平是脑卒中的一个独立危险因素）08 julyvolume 17, issue 4, pages 165-168 (july 2008)j stroke cerebrovasc dis 2008; 17: 165-168 20062006年年ahaaha将将hcyhcy列为列为动脉粥样硬化、脑卒中动脉粥样硬化、脑卒中/tia/tia的独立危险因素的独立危险因素recent study shown that “elevated ho

17、mocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” 32详细课资高高hcy+高血压协同增加心脑血管事件高血压协同增加心脑血管事件3030倍！倍！051015202530referencecholesterolsmokinghypertension no elevated fasting homocysteine elevated fasting homocysteinerisk factors relative risk (vascular disease)jama.

18、1997;277:1775-178133详细课资我国高血压病值得关注的特点分析我国高血压患者中伴有我国高血压患者中伴有hcyhcy增高者，占高血压患者总数的增高者，占高血压患者总数的75%75%中华内科杂志中华内科杂志 2008.122008.12北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）20072007；（；（3939）614-618614-618huo y et al.2008huo y et al.2008（paper under reviewpaper under review）与高血压协同与高血压协同增加卒中发生增加卒中发生的风险的风险34详细课资主要结论主要结论（1）高同型半胱氨

19、酸水平与脑卒中再发风险增高密）高同型半胱氨酸水平与脑卒中再发风险增高密切相关切相关（2）高同型半光氨酸水平与脑卒中再发相关的高危）高同型半光氨酸水平与脑卒中再发相关的高危因素的风险增高密切相关因素的风险增高密切相关35详细课资 鉴于我国高血压患者中伴有鉴于我国高血压患者中伴有hcy增增高者占高血压患者总数的高者占高血压患者总数的75%，所以，所以所有具有卒中风险的患者都应该进行所有具有卒中风险的患者都应该进行hcy检查检查36详细课资37详细课资2008年西部长城会议年西部长城会议中国高血压中国高血压75%是是h型高血压型高血压（伴有（伴有hcy升高的高血压）以升高的高血压）以脑卒中脑卒中为主

20、要临床终点为主要临床终点欧美地区主要是欧美地区主要是c型高血压型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）（伴有胆固醇升高的高血压） 以以冠心病冠心病为主要临床终点为主要临床终点刘力生、胡大一等多位专家针对我国高血压患者的刘力生、胡大一等多位专家针对我国高血压患者的h型高血压概念，共同提出了我国脑卒型高血压概念，共同提出了我国脑卒中防治的新策略。中防治的新策略。h型高血压型高血压 c型高血压型高血压38详细课资心脑血管疾病防治的重要理念心脑血管疾病防治的重要理念 多重危险因素综合干预，是脑血管病防治多重危险因素综合干预，是脑血管病防治的一个重要进步的一个重要进步多重危险因素综合干预多重危险因素综合干预3

21、9详细课资多项指南强调多重危险因素控制多项指南强调多重危险因素控制esc2008指南指南 降低心脑血管事件风险降低心脑血管事件风险2005中国高血压防治指南中国高血压防治指南jnc-7 降压达标降压达标 控制其他危险因素控制其他危险因素jnc-7中国高血压指南journal of hypertension,2007,25:11-5-118740详细课资 降压是硬道理降压是硬道理 推荐联合降压推荐联合降压 早期降压达标是关键早期降压达标是关键 降压获益体现在对靶器官的保护和心脑血管事件降低降压获益体现在对靶器官的保护和心脑血管事件降低 大部分高血压患者伴有其它危险因素大部分高血压患者伴有其它危险

22、因素 血压越高，伴随其它危险因素的危险水平越高血压越高，伴随其它危险因素的危险水平越高 并存的危险因素互相协同并存的危险因素互相协同 重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移转化高血压控制的观念与实践41详细课资降压降压+降低降低hcy具有降低脑卒中的联合作用具有降低脑卒中的联合作用理论推演理论推演bmj 2003;326;141954 72不同药物对不同药物对ihd和卒中的预防效果不同和卒中的预防效果不同针对西方国家针对西方国家ihd高发特点，美国辉瑞公司选择降压药氨氯高发特点，美国辉瑞公司选择降压药氨氯地平和降脂药阿托伐他定组合成地平和降

23、脂药阿托伐他定组合成caduet片，而我们选择针对片，而我们选择针对卒中的降压药和叶酸组成符合我国国情的复方。卒中的降压药和叶酸组成符合我国国情的复方。42详细课资1.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.h4.h型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降hcyhcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容43详细课资 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低thcythcy水平水平 降血压降血压 显著降低显著降低 脑卒中脑卒中治疗治疗“h型高血压型高血压”44详细课资

24、柳叶刀柳叶刀 针对一级针对一级rct研究的研究的meta分析确认：叶酸降低脑卒中有效分析确认：叶酸降低脑卒中有效 lancet 2007; 369: 1876-82补充叶酸总体降低脑卒中风险18% 一级预防应用降低脑卒中一级预防应用降低脑卒中风险风险25%； 能使能使hcy下降超过下降超过20%则则脑卒中风险下降脑卒中风险下降23%； 用于未接受食品叶酸强化用于未接受食品叶酸强化人群脑卒中风险下降人群脑卒中风险下降25%45详细课资progress trial为什么依那普利叶酸片选择为什么依那普利叶酸片选择acei?46详细课资目的目的评估评估acei为基础的降压治疗对脑血管病患者为基础的降压

25、治疗对脑血管病患者再发作用。再发作用。47详细课资japan33 centersaustralia16 centersnew zealand9 centersitaly17 centersfrance24 centerssweden23 centersbelgium2 centersuk and ireland23 centerschina26 centers10 countries172 centers48详细课资follow-up time (y)proportion with event0.000.25123426% risk reduction(95% ci 1

26、6-33%)p0.0001placeboactive* active treatment: coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in japan)*reference:eurheartj.inpress.49详细课资 strokes active* placebofavorsactivefavorsplaceborisk reduction(95%ci)0.52.0 standardized hazard ratio1.0strokehypertensive 163 235nonhypertensive 144 185total 307 4

27、20major vascular eventshypertensive 240331nonhypertensive218273total45860432% (17 to 44%)22% (8 to 42%)28% (17 to 38%)29% (16 to 40%)24% (9 to 37%)26% (16 to 34%) * active treatment: coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in japan)reference:lancet.2001;358:1033-1041.50详细课资progress获益总结： 脑：脑： 致死

28、或非致死性卒中危险下降致死或非致死性卒中危险下降1/3，非严重卒中下降，非严重卒中下降1/4， 出血性卒中危险下降出血性卒中危险下降1/2，脑缺血危险下降，脑缺血危险下降1/4，再发卒中患，再发卒中患 者中，痴呆和认知下降有所降低。者中，痴呆和认知下降有所降低。 心：心： 主要心血管事件下降主要心血管事件下降1/4，心肌梗死下降，心肌梗死下降1/3，心力衰竭，心力衰竭 下降下降1/4 51详细课资2008年年 eso 指南指南高危人群（糖尿病患者）高危人群（糖尿病患者）血压达标值：血压达标值：130/80 mmhg强调卒中患者的降压重要性强调卒中患者的降压重要性guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 cerebrovasc dis 2008;25:457507 二级预防二级预防定期监测血压，积极降压定期监测血压，积极降压急