依据时辰药理学指导临床合理用药

1、目 录 （1）时辰药理学定义 （2）生物节律与病理节律 （3）时辰药理学对药动学和药效学的影响 （4）时辰药理学与临床合理用药 l 时辰药理学时辰药理学（chronopharmacology)chronopharmacology)：（简称：（简称ChpChp）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规律。律。l主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时间。主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时

2、间。l 生物节律生物节律（biological rhythm)biological rhythm)：机体内各种：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律为生物节律长时程节律（如月经周期）长时程节律（如月经周期）中时程节律（中时程节律（2424小时昼夜节律）小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙近年节律性：冬眠、洄游、迁徙v 人类常见的昼夜节律人类常见的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前前后最低，后最低，8:00

3、后迅速上升，后迅速上升，16:00左右达最大值；左右达最大值；健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠眠觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢；心率较慢； 单胺类递质和血液，尿液成分的昼夜节律：单胺类递质和血液，尿液成分的昼夜节律： 脑内脑内5-HT含量昼

4、期高于夜期；血浆和脑内色含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特正好相反；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血糖素浓度在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较糖素浓度在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解

5、和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。人体生命活动的节律性： 呼吸 昼快夜慢 体温 早26点偏低，下午56点偏高 高血压 白天活动时高，夜间睡眠时低 尿液量 昼多夜少 胃酸分泌 昼多夜少 物质代谢 昼快夜慢 促甲状腺素分泌 凌晨24点最高，下午68点最低 促肾上腺皮质激素分泌 凌晨六点最高，午夜24点最低 肾上腺皮质激素 上午八时为峰值，晚上1012点为低潮期 雌激素分泌 排卵开始最高峰，排卵后78天形成第二高峰，以后逐渐降。 孕激素分泌 排卵开始逐渐增加，排卵后

6、78天黄体成熟时达最高峰， 以后逐渐下降 。人体病理变化节律性： 咯血多 发生在69点或1824点 心肌梗死 早上6点9点 脑血栓 凌晨1点5点 哮喘 较常发生在夜间或清晨 肿瘤细胞增殖细胞周期：G1期数小时数天，S期8小时，M期0.52.5小时 时辰药理学研究内容：（临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。 ）机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响 1.药物吸收的时间性差异人体对多数多数脂溶性药物脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药尽量选在晚上给药。硝酸异山梨醇

7、酯硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM6AM血浆游离药物最高。（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。 3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。（1）大鼠肝中氧化酶活性最大时间为晚上十点，此时用巴比妥其睡眠时间最短。（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。（3）吲哚美辛在3个不同时间（早8点，中午12点，晚8点）服药，代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。表明肝中吲哚美辛去甲基反应存在

8、节律性。 （4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测其血液中乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说明乙醇代谢速度具有明显的时间差异。 4.药物排泄的时间性差异人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。（人的活动期在白天，啮齿类动物在晚上）（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。酸性药物（如水杨酸）傍晚给药较早晨给药排泄快。（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。 机体节律性对药效学的影响机体节律性对药效学的影响 给药时间与药品毒性有密切关系 药品毒性强弱不是恒定不变的，而是随时间，昼

9、夜，季节呈周期性波动，许多药物作用于神经系统、心血管系统；激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。（1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强；凌晨3点最大，上午11点毒性最低（2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；（3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。 （4） 进一步研究表明，环磷酰胺与氮芥的平均致畸作用在春夏季节最高，冬季最低。 （5）毒性节律性的发现对临床用药无疑有重要意义，如果我们选择毒性较低，疗效较高的时间给药，显然可以提高疗效，降低毒性，进一步保证临床用药安全合理有效。15吗啡吗啡1515：0000时给药镇痛作用最弱

10、，时给药镇痛作用最弱，2121：0000时给药镇痛作用最强时给药镇痛作用最强赛赓定的抗组织胺作用在赛赓定的抗组织胺作用在7 7：0000时给药，时给药，疗效可持续疗效可持续151517h17h，而，而1919：0000时给药则时给药则只能维持只能维持6 68h8h给药时间与疗效有密切关系给药时间与疗效有密切关系16 时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药传统用药方案：等剂量多次给药传统用药方案：等剂量多次给药药动学、药效学都有节律性药动学、药效学都有节律性药效最好、毒性最低药效最好、毒性最低时间治疗学时间治疗学一、肾上腺皮质激素一、肾上腺皮质激素 给药时间：清晨一次给药。清晨一次给药

11、。 给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性，早上早上68点是肾上腺皮点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上1012点处于低潮期。在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的抑制。 19 胰岛素的降血糖作用，不论健康人或糖尿病人都有胰岛素的降血糖作用，不论健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨昼夜节律性，即在凌晨4 4时对胰岛素最敏感，时对胰岛素最敏感，但是由但是由于时间关系，凌晨于时间关系，凌晨4时注射胰岛素几乎没有人去做。时注射胰岛素几乎没有人去做。人体在进食后人体在进食后1h左右体内血糖浓度可达高峰左右体

12、内血糖浓度可达高峰,3h后后血糖浓度逐渐趋于正常。血糖浓度逐渐趋于正常。 因此，一般认为餐前因此，一般认为餐前1530分钟注射胰岛素效果较好，分钟注射胰岛素效果较好，但也应根据实际情况有所改变 。二、抗糖尿病药二、抗糖尿病药20为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊）吡嗪缓释胶囊）餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用胰

13、岛素，减轻对胃肠道的刺激）织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。 21三、降血压药物三、降血压药物人的血压在人的血压在1天天24小时中大多数呈小时中大多数呈“两峰一谷两峰一谷”的状态波动，即的状态波动，即911时、时、1618时最高，从时最高，从18时起开始缓慢下降

14、，至次日凌晨时起开始缓慢下降，至次日凌晨23时最低。故时最低。故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。生于夜间。 一天服用一次的降压药宜在清晨一天服用一次的降压药宜在清晨7 7时左右服用，时左右服用，若一日两次用药宜在清晨若一日两次用药宜在清晨7 7时，下午时，下午1414时服用，时服用，不可睡前服用不可睡前服用受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。体位性低血压，故常在睡前给药。 四.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等 给药时间：保证在睡前服用在睡前服用1次（午夜给药次（午夜给药

15、效果最佳），如茶碱缓释片（舒弗美）、效果最佳），如茶碱缓释片（舒弗美）、博利康尼、孟鲁司特。博利康尼、孟鲁司特。 给药原理：哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨02时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。 2322受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 其他以睡前服用效果最佳其他以睡前服用效果最佳24肿瘤细胞的生长高峰是上午肿瘤细胞的生长高峰是上午1010时，第二个生长时，第二个生长小

16、高峰是小高峰是22-2322-23时，正常细胞的生长高峰是下午时，正常细胞的生长高峰是下午4 4时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午时时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午时或晚上进行，或晚上进行，不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异5-FU5-FU、MTXMTX、6-MP6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；多西他赛在上午多西他赛在上午8 8时给药较为安全有效时给药较

17、为安全有效五、抗肿瘤药五、抗肿瘤药六、解热镇痛抗炎药给药时间：早上给药。早上给药。吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度，达峰时间也较其它快阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓度高，达峰时间短；而7PM服药则血药浓度低，达峰时间长。 七、强心苷类心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍。地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作用八、利尿药早晨7点服药较其他时间副作用要小速

18、尿于上午10点服用，利尿作用最强九、抗抑郁药 因抑郁症有暮轻晨重的特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。抗焦虑药黛力欣，治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用，亦应在早晨服用。十、他汀类调脂药该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效十一、抗贫血药葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高出1倍，且可延长疗效达3-4倍，常可获得满意的效果。十二，轻泻剂 治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后810小时才见效，均需在睡前给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。 十三、抗结核药新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长，所以如异烟肼、利福平