肾内科-申请书

1、第三军医大学第二附属医院临床科研项目申 请 书课题名称： 连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症急性肾损伤的随机对照研究申报类别： 重点项目 一般项目 申 请 者： 王代红 所在科室： 肾内科 联系电话：774223电子邮件：daihong_wang1202申请日期： 2014年10月22日 第三军医大学第二附属医院医教部二一四年制填 表 说 明一、申请书的各项内容必须实事求是，逐条认真填写，表达准确、严谨，字迹清晰易辨。对不符合项目资助范围、内容填写不清楚、手续不完备的申请书将不予受理。二、主题词以军用医学主题词表为准，最多不超过3个。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词，须注出中

2、、外文全称。三、申请书用A4纸打印或复印，并于左侧装订成册。各栏空格不够时可自行加页。一、基本信息申 请 者 信 息姓 名王代红性别女出生年月19748学 位博士职称主治医师研究领域血液净化科 室肾内科电话774223电子邮件Daihong_wang1202手机1388305185课 题 组 信 息姓 名出生年月性别职称科室学位项目中的分工王代红1974.8女主治医师肾内科博士课题设计和实施王沂芹1973.11女副教授肾内科博士血液净化技术指导聂凌1979.7男主治医师肾内科博士临床病例观察唐建英1982.11女主治医师肾内科学士数据收集程思炜1984.12女住院医师肾内科学士数据收集李墨奇1

3、982.11女主管护师肾内科学士血液净化操作赵景宏1973.9女副教授肾内科博士项目指导总人数高 级中 级初 级博士后博士生硕士生7241课 题 信 息课题名称连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症急性肾损伤的随机对照研究申报类别 重点项目 一般项目研究类别 随机对照试验 队列研究 病例对照研究 描述性研究起止年月2015年 1 月 2017 年12 月申请经费 万元摘 要（限300字以内）脓毒症急性肾损伤（AKI）占ICU患者AKI的50以上，其死亡率高，治疗难度大。研究发现，大量促炎、抗炎介质释放以及免疫失衡是发生脓毒症AKI的中心环节，因此以非特异性方式清除循环中的炎症介质和抗炎介质、改善

4、免疫失衡的体外血液净化治疗是目前防治脓毒症AKI的关键措施之一。过去常用的血液净化方法难以有效清除炎症介质和改善免疫失衡，因而导致患者预后较差。课题组前期采用连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症AKI患者8例，与同期连续性血液滤过治疗相比炎症介质下降明显，提示连续性血浆吸附联合血浆滤过可能是治疗脓毒症AKI的有效手段。本课题在前期研究基础上，拟治疗124例脓毒症AKI患者，随机分为二组，分别采用连续性血浆吸附联合血浆滤过和连续性血液滤过治疗脓毒症AKI患者，研究连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症AKI的有效性、安全性，以改善脓毒症AKI患者预后。预期成果形式或达到的目标发表SCI论文1-2篇

5、。关键词血浆滤过，血浆吸附，脓毒症，AKI 二、申请书正文（一）立项依据（项目的研究意义、国内外研究现状分析，附主要的参考文献）1研究意义脓毒症是ICU患者的主要死因。体外血液净化治疗通过非选择性清除炎症介质或细菌产物改善脓毒患者预后。通过本研究证实连续性血浆吸附联合血浆滤过较连续性血液滤过更能改善脓毒症AKI预后，为该方法的临床应用提供依据。 2国内外研究现状脓毒症AKI是指除外药物、毒物、肾血管、肾实质病变和外伤等因素合并有脓毒症的AKI患者。脓毒症AKI患者占ICU AKI患者的50%，其死亡率高达30-60%。已有的研究提示脓毒症AKI是ICU患者独立的死亡危险因素。脓毒症AKI较非脓

6、毒症AKI血压更低、心率更快、肺功能更差、酸中毒更重、白细胞增多明显，因而其机械通气及住院时间显著延长，病死率更高。脓毒症发生的病理生理机制复杂，目前认为致炎介质和抗炎介质参与了复杂的反应过程。致炎介质持续激活在清除致病微生物的同时，导致机体内皮细胞和非感染器官损伤，最终发生多器官衰竭、死亡；而抗炎介质的持续释放导致机体出现免疫麻痹，继而出现机体对感染的无反应状态、发生医院获得性感染，最终增加患者的死亡风险。既往通过利用某种炎症因子的单克隆抗体来拮抗炎症反应并没有得到良好的临床效果，而在近年关于脓毒症的“峰浓度学说”、“阈值学说”、“递质传递学说”三个学说均强调了清除多种致炎和抗炎介质，中断脓

7、毒症级联反应、恢复机体免疫功能有助于改善脓毒症患者预后。体外血液净化治疗通过非选择性清除炎症介质和抗炎介质，减轻系统炎症反应和免疫麻痹，恢复血浆与感染部位的炎症介质浓度梯度，有助于机体对致病微生物的清除。由于致炎和抗炎介质难以自由通过传统的高通量膜，目前常用的高通量血液滤过仅仅通过增大治疗剂量并没有在临床取得良好的效果。而高截留膜（HCO）增大了膜孔径，显著增加了炎症介质和抗炎介质等中大分子物质的清除率，临床研究提示治疗后升压药用量、机械通气时间减少、氧合指数、生化指标等明显改善，但是不可避免导致了白蛋白的显著丢失，对患者预后的改善不明确。而血液灌流利用其强大的比表面积，对中、大分子的炎症介质

8、均有较好的清除效果，但由于与血细胞直接接触，增加了过敏、血小板下降等不良反应的发生。连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗是利用吸附剂的超大比表面积，与血浆直接接触，血浆流速缓慢，增大了接触时间，显著提高吸附能力，随后再进行血浆滤过，同样避免了血细胞与滤器接触，降低了滤器凝血和过敏反应的发生，同时还避免了血细胞对滤过的干扰，提高对炎症介质的清除效果。课题组前期治疗16例脓毒症AKI患者，结果发现治疗结束时炎症介质IL-6、TNF-的降低，氧合指数明显增加（见工作基础）。根据以上分析，本课题拟采用随机对照方法，前瞻性研究连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症AKI效果，并评价其安全性，为临床上常规开展该技

9、术提高依据。参考文献1) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N Beginning and ending supportive therapy for the kidney (BEST Kidney) investigators: Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J

10、 Am Soc Nephrol 2007, 2(3):431-439.2) Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002, 420(6917):885-891. 3) Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med

11、2001,345(19):1368-1377.4) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:431-439. 5) Kim WY, Huh JW, Lim CM, Koh Y, Hong SB. Analysis of progression in risk, injury, failure, loss, and

12、end-stage renal disease classification on outcome in patients with severe sepsis and septic shock. J Crit Care 2012; 27: 104 e101-107. 6) Lever A, Mackenzie I: Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis. BMJ 2007; 335: 879-832. 7) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz

13、M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):431-439.8) Atan R, Crosbie D, Bellomo R: Techniques of extracorporeal cytokine removal: a systematic review of the literature. Blood

14、Purif 2012, 33:88-100. 9) Rimmele T, Kellum JA: Clinical review: blood purification for sepsis. Crit Care 2011, 15:205.10) Clark E, Molnar AO, Joannes-Boyau O, Honor PM, Sikora L, Bagshaw SM. High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care.

15、 2014 Jan 8;18(1):R7. doi: 10.1186/cc13184.11) Morgera S, Klonower D, Rocktaschel J, et al: TNF- elimination with high cut-off haemofilters: a feasible clinical modality for septic patients? Nephrol Dial Transplant 2003;18: 1361-1369.12) T Atan R, Crosbie D, Bellomo R. Techniques of extracorporeal c

16、ytokine removal: a systematic review of the literature. Blood Purif. 2012;33(1-3):88-100.13) Zhou F, Peng Z, Murugan R, Kellum JA. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials.Crit Care Med. 2013;41(9):2209-2220.14) Maynar J, Martnez-Sagasti F, Herrera-Gutirrez M,

17、 Mart F, Candel FJ, Belda J, Castao S, Sanchez-Izquierdo J. Direct hemoperfusion with polymyxin B-immobilized cartridge in severe sepsis due to intestinal perforation: hemodynamic findings and clinical considerations in anticoagulation therapy. Rev Esp Quimioter. 2013;26(2):151-158.15) Winchester JF

18、, Kellum JA, Ronco C, Brady JA, Quartararo PJ, Salsberg JA, Levin NW: Sorbents in acute renal failure and the systemic infl amatory response syndrome. Blood Purif 2003, 21:79-84.16) Rhodes A, Annane D, Gerlach H,et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe seps

19、is and septic shock: 2012.Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-63717) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Supplement 2012; 2: 1-138.18) Haase M, Silvester W, Uchino S, et al. A pilot study

20、 of high-adsorption hemofiltration in human septic shock. Int J Artif Organs. 2007; 30:108-117. 19) Jun M, Heerspink HJ, Ninomiya T, et al. Intensities of renal replacement therapy in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:956-963. 20) Van Wert R,

21、Friedrich JO, Scales DC, et al. High-dose renal replacement therapy for acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2010; 38:1360-1369. 21) Peng ZY, Wang HZ, Carter MJ, et al. Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood p

22、urification in experimental sepsis. Kidney Int. 2012; 81:363-369. 22) Peng Z, Singbartl K, Simon P, Rimmele T, Bishop J, Clermont G, Kellum JA: Blood purifi cation in sepsis: a new paradigm. Contrib Nephrol 2010;165:322-328.23) Suh SH, Kim CS, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Acute kidney injury in p

23、atients with sepsis and septic shock: risk factors and clinical outcomes. Yonsei Med J. 2013; 54(4): 965972.（二）研究内容（项目的研究目标、研究内容、拟解决的关键问题、预期研究成果、考核指标、年度研究计划）1项目研究目标 评估连续性血浆吸附联合血浆滤过对脓毒症AKI临床预后的影响，为临床推广应用该治疗技术提供循证医学证据。2研究内容1) 研究思路及技术路线符合纳入标准的脓毒症AKI患者血浆吸附联合血浆滤过连续性血液滤过疗效比较结果分析2) 研究内容A 连续性血浆吸附联合血浆滤过在脓毒症A

24、KI中的作用机制；B 连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗脓毒症AKI疗效评估。3拟解决的关键问题 连续性血浆吸附联合血浆滤过在脓毒症AKI患者中的治疗作用和可能的机制。4预期研究成果和考核目标课题以论文形式结题，力争发表SCI论文1-2篇。5年度研究计划2015.01.01-2015.03.31 课题设计、论证、获得伦理学批件2015.04.01-2017.03.31 临床病例收集，随机分组治疗及随访病例2017.03.31-2017.12.31 数据统计分析，论文撰写（三）技术方案（设计类型、研究对象、样本量、干预措施、评价指标、统计分析等）1设计类型 随机对照研究2研究对象诊断标准1) 脓毒症

25、证实有感染或怀疑有感染，合并以下标准的2个或2个以上：体温38或36；心率90次/分；呼吸频率20次/分，PaCO232mmHg或机械通气；白细胞12000/mm3，4000/mm3，或不成熟白细胞10%。2) AKI符合2012年KIDIGO AKI诊断标准：血肌酐增加到基线1.5-1.9倍，或血肌酐绝对值增加0.3mg/dl（26.5umol/l），或尿量0.5ml/kg/h超过6h。纳入标准1) 男、女不限，年龄18-65岁2) 诊断符合脓毒症和KDIGO AKI诊断标准3) 自愿参加临床研究，签署知情同意书排除标准1) 年龄不足18岁，或超过65岁；2) 慢性维持性透析患者；3) 非脓

26、毒症导致的AKI；4) 妊娠期或哺乳期；5) 病情危重，预计24h内死亡患者；6) 严重出血倾向患者；7) 不能随访的患者。3样本量根据前期预实验结果，实验组28天生存率62.5%，对照组生存率37.5%，设I类错误概率为0.05，II类错误的概率为=0.20，按双侧检验估计样本量为每组62例。n=0.375, =0.625, =(+)/2=0.5n=n=61.6N=624干预措施A组为实验组，给予连续性血浆吸附联合血浆滤过抗生素及其它常规治疗，B组为对照组，给予连续性血液滤过抗生素及其它常规治疗。连续性血浆吸附联合血浆滤过、连续性血液滤过由血透室专科护士操作，血液净化医生制定具体血液净化治疗

27、方案，治疗过程中监测生命体征。5评价指标主要评价指标：28天生存率次要评价指标：生命体征，PH值，HCO3-，血肌酐，尿素氮，血钾，血钠，白细胞，血小板，氧合指数，IL-6，IL-1，TNF-，IL-10，血管活性物质需要量，APACHE II评分，依赖呼吸机时间， ICU入住时间，依赖肾脏替代治疗时间。6统计分析全部数据整理、核对后由双人录入计算机；用SPSS20.0软件包进行统计处理，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，根据AKI分期，采用多元回归分析治疗时机的选择，检验水准0.05。（四）研究基础与工作条件1研究基础课题组在前期研究工作中，采用病例对照研究，对16名脓毒症AKI患者实施了连续性血液滤过和连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗，结果显示连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗明显改善患者的氧合指数，降低IL-6和TNF-。两组患者治疗前IL-6、TNF-、氧合指数无统计学差异（P