枫糖尿症ppt课件

1、枫糖尿症枫糖尿症(maple syrup urine disease,msud)胡彬文胡彬文枫叶之国与枫糖浆枫叶之国与枫糖浆枫糖尿症枫糖尿症l发病率约为1/18.5万l因患儿尿中排出的代谢产物气味类似“枫糖浆”而得名；以神经系统症状+尿液枫糖浆味为突出表现l代谢支链氨基酸(bcaa)的关键酶-支链-酮酸脱氢酶复合体缺陷，导致支链氨基酸降解障碍l5种临床表现型或4种基因型枫糖尿症枫糖尿症l常染色体隐性遗传病l编码支链-酮酸脱氢酶复合体的基因至少包含四个不同的基因：l19-bckdha基因l6号染色体的bckdhbl1号染色体的dbt基因l7号染色体的dld基因。枫糖尿症枫糖尿症l支链氨基酸：亮氨

2、酸、异亮氨酸、缬氨酸，是人体必需氨基酸l去处：组装蛋白质或者线粒体降解l支链氨基酸的降解途径需要一系列的酶参与枫糖尿症枫糖尿症三个步骤：三个步骤：l支链氨基酸氨基转移酶-各自的酮酸（转氨基、细胞质）l支链酮酸脱氢酶复合(bckad)体脱羧（脱羧基、线粒体）l各自的酰基coa脱氢酶（脱氢）支链支链-酮酸脱氢酶（酮酸脱氢酶（bckadbckad）l复合酶系统，由复合酶系统，由4个部分组成个部分组成le3同时为丙酮酸脱氢酶、-酮戊二酸脱氢酶的组成部分l整个酶系统需要焦磷酸硫胺作为辅酶参与enzymenamegenee1-脱羧酶19q13.1-13.2e1-脱羧酶6p21-22e2二氢硫辛酰胺酰基转移

3、酶1p21-31e3二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶7q31支链支链-酮酸脱氢酶（酮酸脱氢酶（bckadbckad）造成支链氨基酸代谢障碍p支链氨基酸堆积（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）p支链a酮酸堆积病理生理机制病理生理机制1 1l亮氨酸竞争性抑制其它必须氨基酸载体lat2，入脑减少，导致：多巴胺、去甲肾、5-羟色胺、组胺等神经递质合成减少甲基供体s-腺苷甲硫氨酸合成减少，甲基化障碍，蛋白及髓鞘生产障碍病理生理机制病理生理机制2 2l-酮异己酸入脑，转氨基生成亮氨酸及-酮戊二酸，此过程需要消耗脑内gaba及谷氨酸的合成前体谷氨酸盐，导致此二种神经递质减少l蓄积于脑内的bcaa/bcka抑制丙酮酸脱氢酶和-

4、酮戊二酸脱氢酶，使三羧酸循环及na+k+泵功能障碍，产生细胞毒性水肿总总 结结l脑内支链氨基酸升高，谷氨酸、谷氨酰胺和gaba下降l鞘脂类（脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂）不足l髓鞘形成障碍l脑白质海绵状变性（灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态）bckadbckad酶系统缺陷酶系统缺陷l脑白质海绵状变性、髓鞘形成障碍以大脑半球、胼胝体、齿脑白质海绵状变性、髓鞘形成障碍以大脑半球、胼胝体、齿状核周围、锥体束等处为显著状核周围、锥体束等处为显著枫糖尿症的分型枫糖尿症的分型l4种基因型l5种临床表现型基因分型基因分型基因分型基因分型缺陷酶缺陷酶多肽多肽染色体染

5、色体iae1-bckdha19ibe1-bckdhb6iie2dbt1iiie3dld7msudmsud的临床分型的临床分型依据l支链酮酸脱氢酶复合体活性l发病年龄l临床表现msud类型类型复合酶系统活性复合酶系统活性经典型2%轻（中间）型330%间歇型520%硫胺有效型3040%e3缺乏型枫糖尿症枫糖尿症的分型的分型type1type1：经典型：经典型l约占70%，最严重，出生时尚好，数天到或1-2个月发病l嗜睡、烦躁、喂养困难体重下降、智能低下、惊厥、昏迷l肌张力减低或增高交替；角弓反张；痉挛性瘫痪l常伴枫糖浆样体味或尿味l可伴有低血糖、酮、酸中毒、高血氨等l进展迅速，多于生后数月内死于反

6、复发作的代谢紊乱或脑损害，存活者遗留痉挛性瘫痪，皮质盲等type2type2：轻型：轻型/ /中间型中间型l血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度升高l尿中支链酮酸大量排出l新生儿期多正常，婴儿期起智力运动落后，惊厥，少数发生酮症酸中毒等急性代谢紊乱l与硫胺有效型不易鉴别type3type3：间歇型：间歇型l早期发育正常，0.52岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。l多因感染、手术、疲劳、摄入高蛋白等诱发l发作间隙血、尿生化检查正常l尿中有特异的气味。病程长短不一，可以有多次起伏，也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占20%。type4type4：硫胺有效型：硫胺

7、有效型l表现与中间型相似l仅有轻度智能发育迟滞，或无典型的或间歇神经损害症状l仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高l对硫胺素（维生素b1）敏感，配合蛋白摄入限制更佳l维生素b1剂量因人而异l（可能是因e2蛋白的变异导致bckdh与tpp的结合能力下降所致）type5type5：e e3 3缺乏型缺乏型l极为罕见，临床表现类似中间型l严重乳酸酸中毒（丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶异常）l出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等l尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、-酮戊二酸、-羟基异戊酸和-羟基酮戊二酸等；l由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓

8、度亦增高。临床分型与基因分型的关系临床分型与基因分型的关系实验室检查实验室检查血气分析：高ag代酸血氨基酸筛查尿有机酸筛查酶学：支链酮酸脱氢酶复合物活性（成纤维细胞、成淋巴细胞）基因分析：pcr扩增dna后用标记的寡核苷酸探针检测实验室检查实验室检查血氨基酸和尿有机酸分析（血氨基酸和尿有机酸分析（确诊确诊依据）依据）l血支链氨基酸和支链有机酸水平l急性期血-酮异戊酸 ，尿-羟异戊酸l血中l-别异亮氨酸（肾廓清低，故容易检出，本病特有，可以与血中有支链氨基酸升高的饥饿或酮症酸中毒鉴别）诊诊 断断诊断要点诊断要点l尿液/汗液有特殊的枫糖味l多种cns受损的表现，出生时正常，后喂养困难、肌张力障碍、

9、惊厥、呼吸困难l血氨基酸分析l其它可见低血糖、乳酸升高，高氨血症并不常见氨基酸分析氨基酸分析l疑诊者生后18-24h血氨基酸检测，亮氨酸大于1000umol/l可确诊，若不确定，24-36h复查1l血浆中异亮氨酸高于5umol/l被认为是诊断的最特异且敏感的指标2lbckad酶活性测定不是诊断的必要依据，且采用体内与体外方法存在差异9床 陆萌萌影像学检查影像学检查l急性期常见弥漫性脑水肿，若治疗及时得当，水肿改变可逆。l慢性期由于患儿脑白质发生海绵状变性和髓鞘形成障碍，可见对称性基底节、丘脑、齿状核、大脑脚部位损害治治 疗疗- -急性期急性期原则：早诊断，早治疗原则：早诊断，早治疗l亮氨酸危害

10、最大，且食物中含量最高亮氨酸与临床表现亮氨酸与临床表现亮氨酸水平与神经损坏密切相关高于800umol/l时出现喂养困难高于1000umol/l时出现意识障碍、惊厥、角弓反张、呼吸暂停急性期高于1000-2000umol/l，慢性期高于400-500umol/l时将出现脱髓鞘改变治治 疗疗- -急性期急性期代谢危象时的治疗代谢危象时的治疗危害：危害：内环境紊乱+神经系统损害途径：途径：p清除毒性代谢产物p提供足够的营养物质p促进合成代谢，抑制分解代谢治治 疗疗- -急性期急性期代谢危象时的治疗代谢危象时的治疗腹膜透析/血液透析（疗效相当）去除支链氨基酸的全静脉营养葡萄糖+胰岛素鼻饲高热量的无支链

11、氨基酸流质饮食基因重组生长激素r-hgh治治 疗疗- -急性期急性期降颅压：甘露醇、利尿剂左旋肉碱治治 疗疗- -缓解期缓解期饮食治疗饮食治疗l终身进行，限制支链氨基酸摄入l限制亮氨酸摄入l常使用推荐量的1/2-1/3，每周行血氨基酸分析，调整l人工合成氨基酸配方，容易营养失衡，巨幼细胞贫血、高氯性酸中毒l过度限制aa，则皮肤损害，如口周乳头状红疹/类似肠源性肢端皮炎和尿布皮炎样表现治治 疗疗其它治疗：其它治疗：硫胺素有效型：维生素b1每日10-1000mg肝移植基因治疗（含有正常e1、e2基因的质粒来改变表型）预预 防防建议每周1次生物化学监测，目标：亮氨酸：150-300umol/l异亮氨酸：同上缬氨酸：至少2倍于亮氨酸呕吐常是急性代谢危象的先兆产前诊断产前诊断已知基因位点者可取羊水或绒毛膜绒毛获得细胞进行dna样本分析进行基因诊断未知位点者可检测体