肉芽肿性血管炎

1、肉芽肿性血管炎肉芽肿性血管炎l肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis, gpa），既往称为韦格纳肉芽肿（wegeners granulomatosis, wg）。是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控

2、制复发。目前认为未经治疗的gpa患者的预后较差。 疾病简介疾病简介 l肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis, gpa），既往称为韦格纳肉芽肿（wegeners granulomatosis, wg）。是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病在1931年由klinger首次描述，在1936年由wegener进一步作了病理学的描述。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副

3、鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性肉芽肿性血管炎。 流行病学与病因流行病学与病因 l该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5 - 91岁之间发病，但中年人多发，4050岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。各种人种均可发病，根据美国gary s. hoffma的研究，gpa的发病率为每30000-50000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的gpa病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，gpa的预后明显改善

4、。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。 临床表现临床表现 lgpa临床表现多样，可累及多系统。典型的gpa有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。 一般症状一般症状l可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。 上呼吸道症状上呼吸道症状l大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎可以是缓和的，严重的gpa鼻中隔穿

5、孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣。 下呼吸道症状下呼吸道症状l肺部受累是本病基本特征之一，约50%的患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状，及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%

6、40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。 肾脏损害肾脏损害l大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是gpa的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型gpa，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。 眼受累眼受累l眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。gpa可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。 皮肤粘膜皮肤粘膜l多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）

7、、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。 神经系统神经系统l很少有gpa患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。 关节病变关节病变l关节病变在gpa中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。 其他其他lgpa也可累及心脏而出现心包

8、炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血；尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。泌尿生殖系统系统（不包括肾脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。尚有肉芽肿侵及脑垂体引发尿崩症的病例报道。 诊断诊断 lgpa的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5 - 15年才被诊断。为了达到最有效的治疗，gpa早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查anca以及鼻窦和肺脏的ct扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性

9、坏死性血管炎，上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，和肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。当诊断困难时，必要进可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前gpa的诊断标准仍采用1990年美国风湿病学院分类标准： l1990年美国风湿病学院gpa分类标准l1鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物l2胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞l3尿沉渣异常镜下血尿（rbc5/高倍视野）或出现红细胞管型l4病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润l符合2条或2条以上时可诊断为gpa，诊断的敏感

10、性和特异性分别为88.2%和92.0%。lgpa在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。 治疗治疗 l治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。目前认为未经治疗的gpa患者的预后较差。 l1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mgkg-1d-1。用46周

11、，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼松龙1.0 g/d3天，第4天改口服泼尼松1.01.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。 l2、免疫抑制剂l（1）环磷酰胺:通常给予每天口服1.5 - 2 mg/kg，也可用200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予1.0g冲击治疗，每3 4周一次，同时给予每天口服100mg。或每2周给予静滴0.6g0.8g。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制等。循

12、证医学显示，环磷酰胺能显著地改善gpa患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺，总量达60g，控制良好。l（2）硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代环磷酰胺。一般用量为1 4 mg. kg-1.d-1，总量不超过200 mg/d。但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。 l（3）甲氨蝶呤：一般用量为10 25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如环磷酰胺不能控制可合并使用之。l（4）环孢霉素a：作用机理为抑制il-2合成，抑制t淋巴细胞。优点为无骨髓抑制

13、作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3 5mg/kg/d。l（5）吗替麦考酚酯：初始用量1.5g/d，分2 3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2 3次口服，维持6 9月。l（6）丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（ivig）通过fc介导的免疫调节作用，通过fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制t淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 400mg/kg/d，连用5 7天。l（7）化疗方案：对一些难治性的患者，笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤的chop化疗方案，取得了一定的疗

14、效。l3、其他治疗l（1）复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，smz co)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的gpa患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为gpa的死亡原因。l（2）生物制剂：利妥昔单抗即抗cd-20单克隆抗体可以清除b细胞，以往临床上主要用于治疗淋巴瘤，目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导anca相关血管炎（包括gpa、变应性

15、肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎）缓解。另外，已经有临床试验证实依那西普（etanercept）对gpa无效。 l（3）血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。l（4）急性期患者如出现肾衰则需要透析，55% - 90%的患者能恢复足够的功能。l4.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。预后预后 lgpa通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。近年来，gpa的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去，未经治疗的gpa平均生存期是5个月，82%的患者一年内死亡，90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，年龄57岁以上，血肌酐升高是预后不良因素。此外，anca的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗pr3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。 护理护理 l1.一级预防l(1)加强营养，增强体质。l(2)预防和控制感染，提高自身免疫功能。l(3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。l(