中药治疗关节疼痛外用制剂的研究进展

1、中药治疗关节疼痛外用制剂的研究进展关节疼痛是痹证的主要症状之一，痹证与现代医学的风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎等疾病的临床表现颇为相似，是常见病、多发病之一，其病情复杂，缠绵难愈，严重影响患者生活质量【1】。中药外治关节疼痛，历史悠久，品种繁多，临床常用的传统外用制剂和用法有膏药、橡胶膏贴敷疼痛处，酒剂、酊剂搓敷疼痛处，散剂用醋或酒或蜂蜜调糊敷于疼痛处，煎汤熏洗等【2】。但这些制剂存在着药物成分透皮吸收利用率低、常有过敏、调制复杂、使用不便、污染衣物等问题，限制了中药外用制剂在治疗关节疼痛方面的发展。近年来，随着现代制剂水平的不断发展，尤其是透皮技术以及新型高分子药用辅料的运用，中药外用

2、新剂型日渐增多，关节疼痛外用药从有效成分的提取分离到制剂技术等方面均有很大的进步和发展，疗效也得到显著提高，现将研究进展综述如下。1 巴布剂巴布剂是将药物溶解或混合于水溶性高分子化合物或亲水性物质后，摊涂于裱背材料上制得的一种外用透皮性贴剂，其结合现代材料及科技，且载药量大，作为中药外用制剂具有独特的优势【3】。与传统的中药贴膏剂相比，巴布剂的透气性、黏着性、保湿性佳，且具有对皮肤刺激性小、不污染衣物的优点。目前，巴布剂在临床上治疗关节疼痛已取得显著效果。刘新【4】采用正交试验筛选出最佳基质为甘油水聚丙烯酸钠羧甲基纤维素钠明胶 = 4，与中药复方提取物搅拌混匀后摊涂制备成

3、痛舒巴布剂，经过药效学试验初步证明该制剂安全有效。薛宝娟等【5】研制的玄麝止痛巴布剂主要用于风寒湿痹痛、外伤肿痛，其使用NP-700：氢氧化铝：甘油：质量分数为0.1%酒石酸水溶液 = 30.3255为最佳配方基质。王亚群等【6】根据协定处方消肿止痛散，以羧甲基纤维素钠、明胶、聚丙烯酸钠等水溶性高分子材料为基质，与处方药材提取物混合均匀制备为消肿止痛巴布膏，并将消肿止痛巴布膏组（治疗组）与消肿止痛散组（对照组）进行临床疗效对比观察，结果表明治疗组消肿止痛的总有效率显著高于对照组。2 凝胶剂凝胶剂指药物与能形成凝胶的适宜基质制成的溶液、混悬或乳状型的半固体或稠厚液体制剂【7】。凝胶剂以亲水性高分

4、子材料为基质，制备工艺简单，易于涂布使用且贴于体肤容易剥离，具有生物相容性好，药物透皮渗透能力强等特性。谭震宇将复方马钱子水煎，药液常压浓缩为药膏后，混合于由卡波姆、甘油、丙二醇及月桂氮酮等组成的空白凝胶中制备为复方马钱子凝胶，同时研究其对甲醛致大鼠足跖机械性炎痛的影响，药效学表明复方马钱子凝胶能显著缓解疼痛，疗效与扶他林相当。此外，一些新型凝胶如脂质体凝胶、微乳凝胶、囊泡凝胶等的运用，更显著地促进了药物的皮肤渗透能力，使得凝胶剂成为局部外用制剂的研发热点。2.1 微乳与微乳凝胶 微乳由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成，具有各同向性、透明或者不透明的热力学稳定体系。微乳在一定条件下可自

5、发形成，其表面张力较小，可作用于皮肤角质层而促使药物经皮进入体循环。同时制备微乳的油相和表面活性剂通常也是透皮促渗剂，进一步促进药物的渗透吸收。微乳凝胶由Chem等提出，是将微乳与角叉菜胶、卡波姆940、黄胞胶等凝胶基质混合形成的凝胶。微乳凝胶剂继承了微乳剂和凝胶剂的双重优点，可显著提高药物溶解度，增加制剂黏附性，提高生物利用度和药物靶向性。管咏梅在雷公藤微乳中加入基质卡波姆，并添加适量氮酮为促渗剂，制备了雷公藤提取物微乳凝胶制剂，药效学试验结果表明，雷公藤微乳凝胶剂与雷公藤片比较，具有相当的镇痛作用。王琼利用微乳的微观构型与其电导率变化之间的关系，以中药复方提取物为药用成分制备了水包油型止痛

6、微乳，并利用D混料优化处方，制备了止痛微乳凝胶膏，其理化性质良好，并且评价指标可量化，经体外透皮试验证明指标性成分促透性良好，药效学试验证明其止痛效果良好且对皮肤无刺激性。刘继勇等先后将丹皮酚制备为丹皮酚微乳剂及丹皮酚微乳凝胶，经体外透皮实验证明，微乳及微乳凝胶的渗透速率比皮酚水溶液存在着明显优势。2.2 脂质体与脂质体凝胶 脂质体是单层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成，类似细胞膜的微球体，与生物黏膜有良好的亲和性。以脂质体为载体应用于中药透皮制剂中具有独特的优势，可减少对皮肤的刺激，且能增加给药部位的药物蓄积量，进而提高药物渗透率。将脂质体制备成脂质体凝胶剂，可有效减小脂质体中药物的

7、渗漏，又可增加脂质体的稳定性。张路等采用薄膜-超声分散技术制得了粒径均匀的马钱子碱脂质体，改善了传统剂型在临床应用中的局限性。经体外透皮实验证明，马钱子碱脂质体在皮肤中的药物贮存量较高，且能恒速缓慢释药。刘霞等将秋水仙碱制备成脂质体，再选用适宜的赋形剂制成脂质体凝胶剂，并研究其对尿酸钠致大鼠急性痛风炎症的治疗作用，药理实验显示，研制的秋水仙碱脂质体凝胶具有显著的抗炎作用，且疗效优于凝胶剂。有研究显示，脂质体不能透过活性表皮，仅能发挥局部治疗的作用。为提高脂质体的促渗作用，将胆酸钠、去氧胆酸钠等适量附加剂添加于脂质体的类脂材料中dylw.nET制备为传递体（又称柔性纳米脂质体或变形脂质体）。传递

8、体可显著增加脂质体的形变性，其可穿过比自身小几倍的皮肤小孔，故能穿透皮肤进入体循环而发挥全身治疗作用。许明旺等将威灵仙乙醇回流后用氯仿提取有效成分，将其整体包封，运用薄膜超声法制备为外用威灵仙传递体，可明显提高药物的透皮吸收率，增强其祛风除湿、通络止痛的疗效。2.3 囊泡与囊泡凝胶 囊泡是有非离子表面活性剂和胆固醇形成的一种具有闭合双分子层膜的药物载体。囊泡在结构组成和物理性质上与脂质体类似，又能克服脂质体不稳定的问题，具有毒性小、生物可降解性等优点。将凝胶基质运用于囊泡中制备囊泡凝胶，可兼容凝胶剂的优点，提高制剂的稳定性，并能协同发挥缓控释药物的作用。郑咏秋等采用主动载药法-pH梯度法制备马

9、钱子总碱囊泡，后与卡波姆凝胶混合均匀，配成马钱子总碱囊泡凝胶，观察其对佐剂性关节炎大鼠的治疗作用，并探讨了其可能的作用机制。结果表明，马钱子总碱囊泡凝胶在缓解关节疼痛方面，与对照药扶他林效应相似；同时，与药物凝胶比较，马钱子总碱囊泡凝胶具有更良好的透皮性能。吴珍珍等对制备的马钱子总碱囊泡凝胶进行体外透皮扩散和抗炎作用研究，发现与马钱子囊泡相比，马钱子囊泡凝胶起效剂量更低，抗炎作用更显著。3 乳膏剂乳膏剂指药物溶解或分散于乳状型基质中形成的均匀半固体制剂，由油相、水相、乳化剂等成分组成，主要有保护创面、润滑皮肤和局部治疗等作用。乳膏剂中含有表面活性剂，故其促药物透皮吸收能力较传统制剂强，同时其可

10、承载多组分、较大剂量的中药提取物，制备工艺简单，性质稳定，适合应用于中药复方外用制剂。黎月桃研制出一种水包油型消肿镇痛类中药乳膏，采用后加乳化剂法以三七总皂苷为主要成分，加入吐温80、司盘80为乳化剂，硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡为油相，甘油、蒸馏水为水相制备出外观均匀、细腻易涂展的三七乳膏，并经体外透皮吸收试验证明其有效成分的透皮吸收具有零级动力学的特征。4 半固体自微乳软膏半固体自微乳软膏是由油相、乳化剂、助乳化剂与药物形成的一种半固体制剂，使用前为半固体乳膏状，使用时加水轻轻研磨即可自发形成微米级的乳剂，从而有效提高药物的透皮渗透能力。该剂型兼备了液态自微乳和外用半固体软膏

11、二者的优点，不仅在提高难溶性药物的生物利用度上有很大的优势，而且能克服液体自微乳存在的生产成本高、稳定性低及携带不便等缺点，是一个创新且具有发展潜力的新型制剂。刘雅敏等研制的一种中药复方消肿定痛自乳化软膏，以自乳化基质为药物载体混合均匀制成。该制品载药量高，可以达到总药膏重量的30%40%，临床疗效好，且易于运输保存，使用方法更具有创新。取适量制品于手掌或容器中，加水12 mL轻轻研磨，即可快速形成澄明或者半透明的微米级乳剂，更有利于药物的吸收利用，药效显著高于该药的黑膏药和乳膏剂。5 纳米穴位敷贴纳米穴位敷贴是一种将现代纳米陶瓷材料运用于中药穴位敷贴的新型外用贴剂，在中药外用功效的基础上，依

12、据中医特色的穴位刺激及经络传感理论，并结合现代高分子材料，利用其光热效应促进药物活性成分的透皮吸收，使药物直达病所，进而发挥通经活络、活血化瘀、消肿止痛的疗效。王超英等临床经验方制成白金散穴位敷贴，直接贴敷阿是穴，观察其与TDP神灯照射治疗膝骨关节炎的临床疗效。结果显示，与口服药物的对照组比较，试验组的总有效率差异有统计学意义，证实了此方法起效快且疗效显著，简便易行，可弥补内治的不足。方针等采用曼吉纳米穴位敷贴对58例膝骨关节炎患者进行治疗，作为试验组；另让52例患者口服非甾体类抗炎药作为对照组，分别观察治疗结果。临床结果表明，两组治疗效果相当，试验组总优良率稍高于对照组；同时试验组避免了口服

13、给药的不良反应，患者依从性较好。6 涂膜剂涂膜剂系指由药物与适宜的成膜材料制成的黏稠液体制剂，外用涂抹给药时涂于患处。由于溶剂挥发后药物与高分子材料在皮肤表面形成薄膜，可保护患处，同时逐渐释放所含药物而发挥疗效。王建明等研制的抗风湿涂膜剂以具有祛风湿及温经止痛功效的辣椒碱和川乌总生物碱为主药，加质量分数为1%的氮酮与质量分数为6%的丙二醇联合运用促渗透效果较好，同时10倍药量的壳聚糖使制剂成型效果也较好。该制品克服了口服制剂中有效成分易破坏的缺陷，不仅能维持恒定持久的药效，也有益于缓和毒性。冯光富等以PVB作为成型基质，甘油为增塑剂，将临床验方化瘀止痛方改变剂型制备为化瘀止痛涂膜剂，使用方便简

14、捷，患者乐于接受，且治疗效果更好。7 喷雾剂/气雾剂气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、特制的阀门系统和耐压容器组成，使用时打开阀门，依靠抛射剂的压力将药物喷出后形成气雾给药。中药气雾剂用定量阀门控制剂量，有速效的定位作用，具有分布均匀、奏效快等特点，外用可避免对创面的刺激。中药喷雾剂系指药材提取物、药材细粉与适当的附加剂混合而成的借助手动泵的压力或其他方法将内容物以雾状等形态喷出的制剂。喷雾剂是一种独特的剂型，既有雾化给药的特点和优势，又避免使用抛射剂。杨柏灿等在利用纳米技术制备了马钱子碱脂质体的基础上，将其冷冻干燥为马钱子碱脂质体冻干粉与注射用水混合，制得喷雾剂供临床使用。初步临床研究证明了喷

15、雾剂的用药安全性，也佐证了马钱子碱脂质体喷雾制剂的镇痛、消肿作用。叶盛英在原散剂的基础上研制出的消瘀止痛喷雾剂，并经药效学实验证明消瘀止痛喷雾剂对热刺激所致疼痛感觉具有明确对抗作用，与云南白药气雾剂镇痛作用相当。8 喷膜剂喷膜剂系结合膜剂、喷雾剂的优点，制备成一种喷雾，喷洒在皮肤、黏膜患处及损伤表面，形成一层可溶性生物薄膜，延长药物在患部的停留时间，提高药效，省去其他敷料，从而通过全新的物理及生物双重抗菌机制，隔离、杀灭包括细菌、真菌和病毒等病原微生物的给药剂型。辛仲斌在运用现代超微粉碎技术及提取工艺加工原药的基础上，用先进制剂工艺制成膜剂，观察其治疗创伤性肢体关节肿胀疼痛的临床疗效，结果证明

16、消定喷膜剂具有较好的消肿定痛作用，用药起效时间快，痊愈时间短。朱小凤将经验方双柏散开发为双柏喷膜剂，其中加入成膜材料聚乙烯吡咯垸酮（PVP-K30）和增塑剂羟丙基甲基纤维素（HPMC），经稳定性和药效学实验证明，制剂质量初步稳定可控，对皮肤无刺激性。9 结论和展望综上所述，现代外用治疗关节疼痛制剂技术的运用，关节疼痛症外用药的新剂型改革取得了不少突破，大大提高了中药外用消肿止痛的药效。与传统剂型相比，现代外用剂具有显著的优点而又各具特色，一方面可延长药物滞留时间，减少给药次数，降低毒性作用和不良反应；另一方面可以显著提高外部给药的生物利用度。主要是由于这些新型制剂技术广泛地使用了亲水性高分子材

17、料、助渗透剂、表面活性剂等材料，使药物的透皮吸收能力显著提高，并且对药物的透皮吸收形式进行精密的设计及体内过程研究，故药效明显增强。此外，药物基质材料具有很好的生物相容性，使用时舒适，无污染，不影响正常活动，患者乐于接受。但是，部分新剂型也存在着缺陷，如巴布剂存在膏体易吸收皮肤汗液而失去粘性、失水硬化及稳定性差等问题；因制备过程加入膜软化剂，传递体的稳定性差也成为其在临床应用中的一大瓶颈；由于药用天然成膜材料品种较少、喷膜剂质量评价标准缺乏，使其发展受到制约，目前喷膜剂的制备和使用多仅限于实验室和医院内部。另一方面新型外用制剂技术在中药方面的运用也存在着载药量较小的局限性，仅能承载经过提取、纯

18、化、精制的有效成分。中药处方多为复方，处方剂量大，成分复杂，且有效成分不甚明确，限制了中药外用制剂的广泛应用与发展。因此，需要从中药前处理研究、现代经皮给药新技术及新型制剂技术等多方面进行多学科、多领域的研究，研制出更多新型中药外用制剂以适应临床患者的需要。10 参考文献【1】 娄玉钤.中国痹病大全.北京：中国科学技术出版社，1993：8-15.【2】 王光清.中国膏药学.西安：陕西科学技术出版社，2001：5-23.【3】 刘成，胡晋红，朱全刚.巴布剂透皮给药系统的基质设计.第二军医大学学报，2002，23（8）：923-924.【4】 刘新.痹舒巴布剂的研究.济南：山东中医药大学，2005

19、.【5】 薛宝娟，龙致贤，王玉蓉.均匀设计法优选玄麝止痛巴布剂基质配方研究.中国新药与临床药理，2008，19（6）：499-501.【6】 王亚群，乔建，陈永志.消肿止痛巴布膏的制备、质量控制及临床应用.中国药房，2009，20（3）：192-193.【7】 国家药典委员会.中华人民共和国药典.北京：中国医药科技出版社，2010：附录12. 谭震宇.复方马钱子凝胶剂对大鼠痛阈值及血清IL-6表达水平的影响.中国中医急症，2011，20（8）：1267-1268. 舒畅，张延英，蔺兴遥，等.红花凝胶剂抗炎镇痛作用的实验研究.中国实验方剂学杂志，2009，15（1）：72-73. Chem HB，Chang XL，Du DR，et al.Microemulsion-based hydrogel formulation of ibuprofe