第二章 药物溶液形成理论

1、第一篇第一篇 药物制剂的基本理论药物制剂的基本理论l重点掌握以下概念：潜溶，助溶，增溶及机制；重点掌握以下概念：潜溶，助溶，增溶及机制；l重点掌握增加药物溶解度的方法。重点掌握增加药物溶解度的方法。l应用：应用：掌握测定药物平衡溶解度的方法。掌握测定药物平衡溶解度的方法。l熟悉如下方程式所表达的内容和含义：熟悉如下方程式所表达的内容和含义：Ostwald-Freundlich equation，Noyes-Whitney equation药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：l 注射剂；注射剂；l内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和

2、酊剂等；液剂和酊剂等；l外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴耳剂、滴鼻剂等；l高分子溶液高分子溶液（一）水（一）水l水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂l醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。植物油类；亚砜类。l溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶

3、剂的极性大小常以大小常以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数的大小来衡量的大小来衡量。 （一）介电常数（一）介电常数 (dielectric constant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它能力，它反映溶剂分子的极性大小反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值值C求得：求得： = C/C = C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。小。（p18）l溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子

4、极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。 Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，它们越能互溶。i=(Ei / Vi)1/2 Ei= Hv-RT i=(Hv-RT)/ Vi1/2由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。 l溶解度溶解度(solubility)：在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药

5、量，是反映药物溶解性的重要指标。 一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的定义（一）药物溶解度的定义（本章重点）l有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100 g溶剂中（或100 g溶液或100 ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度

6、（intrinsic solubility）是是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。参数之一。l对新化合物而言更有意义。对新化合物而言更有意义。l特性溶解度的测定是根据特性溶解度的测定是根据相溶原理图相溶原理图来来确定的。具体方法：确定的。具体方法： 在测定数份不同程度在测定数份不同程度过饱和溶液过饱和溶液的情况下，的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后

7、，取出上清液并作适当稀释，测定药心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，荡至

8、平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制并对配制溶液浓度溶液浓度C作图，图中曲线的转折点作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SAl无论测定哪种溶解度都需在低温（无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（和体温（37 ）两种条件下进行；）两种条件下进行；l如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；间；l取样

9、温度与测试温度应一致，并滤除未溶取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。的药物。1. 1. 分子结构分子结构 相似相溶相似相溶l氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 l有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。l难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素（三）影响药物溶解度的因素溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度l药物离子的水合作用与离子性质有关，药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合价阳离子结合4个水分子。个水分子。l药物

10、的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。解度。l晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。点、溶解速度、溶解度等也不同。 l无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。大。l在多数情况下，溶解度和溶解速度按水在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物合物无水物无水物0，还是放热，还是放热Hs0时，时，溶解度随温度升高而升高；如果溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，时，溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为药物溶解过程中，溶解度与温度关系

11、式为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中：式中： S1 、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度； Hs溶解焓，溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。摩尔气体常数。（1） pHpH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)（2）同离子效应同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸

12、沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高弱酸溶解时的最高pHl混合溶剂是指能与水任意比例混合、混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。l药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。l药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加溶剂溶解

13、度的相加平均值，但也高于相加平均值。平均值。l潜溶潜溶(cosolvency)在混合溶剂中各溶剂在某在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶潜溶。l潜溶剂提高药物溶解度的机制（原因）：潜溶剂提高药物溶解度的机制（原因）：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。物溶解。（2）潜溶剂）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数改变了原来溶剂的介电常数。（1 1）助溶（助溶（hydrotropy) ：难溶性药物与加入：难溶性药物与加入的第三种物质在溶

14、剂中形成可溶性络合物、的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。剂。l助溶剂助溶剂可溶于水，多为低分子化合物可溶于水，多为低分子化合物（不是（不是表面活性剂表面活性剂），可与药物形成络合物。），可与药物形成络合物。（重点掌握：助溶、增溶的定义及机制，（重点掌握：助溶、增溶的定义及机制，p23）（1）助溶剂常分为两大类：）助溶剂常分为两大类： 某些有机酸及其钠盐：某些有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。钠、对氨基

15、苯甲酸钠等。 酰胺类化合物：酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。乙酰胺等。（2）助溶的机制：）助溶的机制：形成水溶性络合物，复盐形成水溶性络合物，复盐或缔合物。或缔合物。（掌握）（掌握）（2 2）增溶增溶(solubilization)：某些难溶性药物在某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表具有增溶能力的表面活性剂称为面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增溶的物质称为，被增溶的物质称为增增溶质溶质。（重点掌握增溶的定义）（重点掌握增溶的定义）l对于以水为溶剂

16、的药物，增溶剂的最适对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为值为1518。l常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。酸酯类。l增溶量：增溶量：每每1 g增溶剂能增溶药物的克数。增溶剂能增溶药物的克数。l增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；胶束中与空气隔绝而受到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或或OH-接近药

17、物的缘故。接近药物的缘故。1. 增溶剂的种类增溶剂的种类l种类不同，其增溶量不一样。种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多链越长，其增溶量越多 （掌握）（掌握）l增溶剂增溶剂HLB值：增溶剂值：增溶剂HLB值与增溶效果的关系尚无值与增溶效果的关系尚无统一的认识。一般来说：统一的认识。一般来说：对极性或对极性或半半极性药物，非离极性药物，非离子型增溶剂子型增溶剂HLB值愈大，其增溶效果愈好。值愈大，其增溶效果愈好。但极性低但极性低（非极性非极性）的药物，结果则相反。）的药物，结果则相反。 影响增溶的因素影响增溶的因素2. 药物的性质药物的性质l增溶

18、剂的种类和浓度一定时，同系物药物增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。的分子量愈大，增溶量愈小。（掌握）（掌握）l原因：原因：由于表面活性剂所形成胶团的体积由于表面活性剂所形成胶团的体积大体是一定的，因此，药物的分子量越大，大体是一定的，因此，药物的分子量越大，其增溶量越小。其增溶量越小。影响增溶的因素影响增溶的因素3. 加入顺序加入顺序l一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。4. 增溶剂的量增溶剂的量：l若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。变混浊。 影响增溶的因素影响增溶的因素l药物的溶

19、出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。l溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。l溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当Cs C时 (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽此时的溶出条件称为漏槽条件（条件（sink condition)，可，可理解为药物溶出后立即被理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度大，溶液主体中药物浓度很低

20、。很低。 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。l可根据可根据Noyes-Whitney方程分析方程分析 1. 固体的粒径和表面积固体的粒径和表面积 2. 温度温度 3. 溶出介质的体积溶出介质的体积 4. 扩散系数扩散系数 5. 扩散层厚度扩散层厚度l片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。的辅料以及溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶出速度的因素（二）影响药物溶出速度的因素 和增加溶出速度的方法和增加溶出速度的方法l定义（定义（p25） 药物

21、所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解然后吸收这样一个过程，漏槽条件起到了修正作用，然后吸收这样一个过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。倍。 (投入药量不得超过溶解度的投入药量不得超过溶解度的10 - 20%。 ) l半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，半透膜一侧的溶剂透过

22、半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的即为溶液的渗透压渗透压(osmotic pressure)，此，此时两侧的浓度相等。时两侧的浓度相等。l渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。有重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表示，即渗透摩表示，即渗透摩尔浓度。尔浓度。 1Osm1Osm是是6.0226.02210102323个粒子在个粒子在1L1L水中存在的浓度。水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单通常用毫

23、渗摩尔为单位。位。（p26）l用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压。可间接求得渗透压。l渗透压比率渗透压比率：供试品与：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶溶液渗透压比率。液渗透压比率。 渗透压比渗透压比=OT/OS式中：式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比等于渗透压比等于1为等渗溶液，大于为等渗溶液，大于1时为高时为高渗溶液，小于渗溶液，小于1时低渗溶液。时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法1.1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHpH

24、值值l血清和泪液的血清和泪液的pH值约为值约为7.4，胰液的，胰液的pH值约值约为为7.58.0，胃液的胃液的pH值约为值约为0.91.2，胆汁的，胆汁的pH值约为值约为5.46.9，血浆的血浆的pH为为7.4；l一般血液的一般血液的pH值低于值低于7.0或超过或超过7.8会引起酸会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输值的液体输入体内。入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH与与pKa值测定值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值2.2.药物溶液的药物溶液的pHpH值值l药物溶液的药物溶液的pH值偏离有关体液正常值偏离有关体液正常pH值太值太远时，容易

25、对组织产生刺激，配制输液、远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的须注意药液的pH值。值。l注射液的注射液的pH值应在值应在49范围内，否则将引起范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为值应为68。l采用的采用的pH值应考虑值应考虑pH值对药物稳定性与药值对药物稳定性与药物溶解性的影响。物溶解性的影响。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值3. 3. 药物溶液药物溶液pHpH值的测定值的测定 一般采用一般采用pH计，用玻璃电极为指示计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比

26、电极组成电池电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。进行测定。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值1.1.解离常数解离常数 lpKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKa pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKa值可分为四级：值可分为四级：药物在体内的吸收、分药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱激性都与药物的酸、碱性有关。性有关。解离常数的测定常解离常数的测定常采用电导法、电位

27、采用电导法、电位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等。溶解法等。l药物溶液的表面张力，直接影响药物溶药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。张力。l测定方法：测定方法： 最大气泡法最大气泡法 吊片法吊片法 滴重法滴重法三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力(了解了解)l药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞

28、留时间药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。和稳定性有影响。l粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。l用用粘度计（毛细管式和旋转式）粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。测定粘度。四、药物溶液的粘度四、药物溶液的粘度(了解了解)l1. 潜溶，助溶，增溶的定义，助溶和增溶的机制，实潜溶，助溶，增溶的定义，助溶和增溶的机制，实例，渗透压的定义；例，渗透压的定义； 助溶：难溶于水的药物与加入的第三种物质在溶剂中助溶：难溶于水的药物与加入的第三种物质在溶剂中形成形成可溶性络合物、复盐或缔合物可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的现象，称为助溶。加入溶剂（主要是水）中溶解度的现象，称为助溶。加入的第三种物质称为助溶剂。如：