磺酰胺类农药研究进展_12

1、专业文献综述题目 :磺酰胺类农药研究进展姓名 :吴涛学院 :理学院专业 :应用化学班级 :应用化学 72 班学号 :2327212.专业整理 .指导教师 :杨春龙职称 :教授2010年10月 10 日南京农业大学教务处制磺酰胺类农药研究进展作者：吴涛指导老师 ：杨春龙摘要 : 乙酰乳酸合成酶 （Acetolactate synthase ，简称 ALS）抑制剂是近二十年来开发出的广谱 、低毒、超高效和高选择性除草剂 ，它通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性来阻碍植物体内支链氨基酸 （亮氨酸 、异亮氨酸 、缬氨酸 ）的生物合成 ，从而使杂草生长受到抑制，直到死亡 。其中磺酰胺类除草剂是一种高效 ALS

2、抑制剂 。 本文综述了近年来磺酰胺类除草剂的合成研究进展 ，简介了相关的 ALS 抑制剂的作用机理 ，介绍了几种主流磺酰胺类除草剂 （阔草清 、甲氧磺草胺 、 TP、五氟磺草胺等 ）的合成路线 。 在此基础上对新型的含吡咯烷二酮磺酰胺类化合物的合成提出设想 。关键词 : ALS 抑制剂；磺酰胺类 ；除草剂Research Progress in Sulfonamide PesticidesAuthor: Wu TaoSupervisor: Yang ChunlongAbstract:Acetolactate synthase(ALS)inhibitorsare broad-spectrum,

3、lowtoxicity,ultra-efficientand selective herbicidesdevelopedin the past two decades, whichinhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain aminoacids (leucine,isoleucine,valine)in the plants, resulting inweed sgrowth was inhibited, until death. Sulfonamide

4、 herbicides are effective ALS inhibitors.This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides,and gaveabrief introductionofthe relevant mechanism of ALS inhibitors.Several.学习帮手 .专业整理 .mainsyntheticroutesofsulfonamideherbicides(Flumctsulam,Metosulam,TP,Penoxsulam,etc)we

5、reillustratedtoo.Finally, newpyrrolidinedionesulfonamidestructures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds.Key words:ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide引言 : 磺酰胺类除草剂是继磺酰脲类及后来发现的咪唑啉酮类除草剂之后 ，由美国 Dow 农业科学公司开发研制的一类新的 ALS 抑制剂 。其主要结构形式是三唑并嘧啶磺酰胺 ，现有 6 个品种 1,均为旱田除草剂 ,包括唑嘧磺草胺 、甲氧磺草

6、胺 、氯酯磺草胺 、双氯磺草胺、双氟磺草胺和五氟磺草胺 ，其中含氟的有 5 个。Dow 农业科学公司的W.A.Kleschick 等2、 3应用生物等排关系 ，将磺酰脲中的脲羰基（ C=O ）用碳氮 (C=N) 双键代替 ，设计合成了许多保持磺酰脲结构特征的一系列1,3,4- 噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未显示出明显除草活性。进一步考察认为1,2,4- 三唑并 1,5-a 嘧啶环系可能与磺酰脲类除草剂具有更好的生物等排活性 ，后来从合成方面考虑，将磺酰基与氨基对调 ，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草剂产品 。 三唑并嘧啶磺酰胺创制过程如下 1 ：R2R 1R3R1NR4SO 2 NHCONHZO

7、NZONHASO 2NA Z=CH NR4NR 2AR2R 3R 1R 3R 1ONZONHNNZSO 2NR 4SO 2NHR 4NNAR2AR 2R3R1SO 2NHNHSO 2NR4NHSO 2NZNAR 2磺酰胺除草剂由于不同类型化合物结构的差异 ，造成它们之间的生物活性 、物理化学特性及选择性不同 ，特别是它们残留时间长短差异极大 。 综合各个方面的研究表明 ，三唑并嘧啶磺酰胺是开发此类除草剂品种的重要领域 。 三唑并嘧啶磺酰胺的突出特点是适用作物种类多 ，如大豆 、玉米、小麦等 ，因而在我国进行间作 、套种与复种地区具有较大的应用前景 。.学习帮手 .专业整理 .正文 :1 靶标

8、ALS 除草剂的研究概况近年来 ，随着电子科学技术与生物化学 、分子生物学的发展和进步，通过生物合理设计与对靶合成日益成为新品种开发的重要途径。由于 ALS 抑制剂普遍具有超高效 、低毒副作用等卓越性能 ，所以这方面的研究工作一直受到了农药工作者的普遍关注4，5。乙酰乳酸合成酶 (简称 ALS)是植物支链氨基酸 (缬氨酸 、亮氨酸与异亮氨酸 )生物合成第一阶段的关键酶 ，它以高度专一性和极高的催化效率催化两种平行反应：一是两分子的丙酮酸缩合形成乙酰乳酸 ；二是丙酮酸与-酮基丁酸缩合形成 -乙酰 - 羟基丁酸 。这两种反应分别专一性地对应于缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸等支链氨基酸的生物合成。磺酰脲、

9、咪唑琳酮 、嘧啶水杨酸等除草剂正是通过抑制 ALS 的活性而使上述支链氨基酸的生物合成受阻 ，从而导致植物受害死亡 3 。任何外源化合物对 ALS 的抑制，必将造成支链氨基酸合成停止 ，影响蛋白质合成 ，干扰 DNA 合成及细胞分裂与生长 。由于抑制 ALS 活性所需外源化合物的浓度极低 ，因此，以 ALS 作为靶标就成为进行分子设计 、开发超高效除草剂品种的重要领域。这样的除草剂品种的活性一般要超过传统除草剂的100-1000 倍，因而单位面积用药量低，不易污染环境 。此外 ，由于动物体内缺乏支链氨基酸合成途径 ，所以该类除草剂品种对哺乳动物的毒性极低，使用安全 6 。ALS 抑制剂，因其活

10、性高 ，选择性强 ，对哺乳动物低毒等优异的特点而倍受青睐。世界各大农药公司竟相投入巨额资金开发新的ALS 抑制剂 。在美国杜邦公司率先开发成功磺酰胺类除草剂后，氰胺公司开发了咪唑琳酮类和磺酰胺类除草剂，陶氏公司开发了三唑并嘧啶类除草剂 ，日本组合化学公司创先开发了嘧啶醚类除草剂。到目前为止 ，ALS 至少是 19 类以上结构不同的化合物的作用靶标 ，其中包括磺酰脲 、咪唑啉酮 、嘧啶水杨酸、氨基甲酰比唑啉 、磺酰嘧啶酰胺 、磺酰羧酸胺 、苯磺酰肼 、嘧啶扁桃酸 、肟酯类 、磺酰胺、泛醌、吡啶硫代苯唑类 、三唑吡啶类 、N- 酞酰 -L- 缬氨酸一酰替苯胺 、磺酰亚氨三嗪一二羟噻二唑等 。 它们

11、基本上都是在随机筛选的过程中发现的 ，其中最具代表性的便是磺酰脲 (SU)、咪唑啉酮 (IM) 、嘧啶 ( 氧 )硫苯甲酸酸 （ PS）、 磺酰胺 (TP)四大类除草剂。 下图中列出了这四大类除草剂代表性化合物的结构式 。 近期开发的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂在保持原有高活性 、对环境友好的前提下 ，主要特点是对后茬作物的安全性。.学习帮手 .专业整理 .CH 3CH 3OCH 3COOHClNNNNSO 2NHCONHNOCH 3HN绿磺隆（磺酰脲类）金豆（咪唑啉酮类）OClCH3COOHClOCH 3OCH 3NNHSO 2NNSNClNNOCH3OCH 3甲氧磺草胺（磺酰胺类）嘧硫草

12、醚 (嘧啶 (氧)硫苯甲酸类 )2 磺酰胺类化合物作用特点目前，在 ALS 晶体尚未得到及ALS 酶活性中心结构尚未完全确定的情况下，人们难以确定 ALS 与其抑制剂的详细作用机理及进行ALS 抑制剂的直接分子设计。为此人们利用现有理论及技术 ，对部分 ALS 抑制剂的个性及共性进行了研究，试图了解 ALS 及其抑制剂的空间结合特征 ，并提出一些作用模型 ，来解释 ALS 抑制剂的作用机理 。Murai等人（1992 ）对烟嘧磺隆 (Nicosulfuron) 及其类似物进行2D-QSAR 的研究，提出该系列除草剂与受体 ALS 的作用模型 ，该模型重点讨论了吡啶杂环及其取代基的体积大小、疏水

13、性、电子效应及场效应对化合物活性大小的影响及与 ALS 的结合情况 7 。南开大学国家元素有机化学重点实验室的杨华铮教授课题组通过收集、积累 、合成、分析数以千记的各种类型的ALS 抑制剂，采用X射线衍射 、分子力学和量子力学等理论方法 、Hansch-Fujita定量构效方法 、 CoMFA 方法以及人工神经网络非线性方法 ，从空间构象 、电子结构以及物化性能等三个方面，由定性到定量 、由二维到三维 、由线性到非线性 ，全面系统地研究了磺酰脲 、磺酰胺以及嘧啶 （硫）醚类等三大典型ALS 除草剂的结构与活性的关系 8目前应用生物等排原理筛选合成ALS 抑制剂 。XXYY羰基与碳氮双键NNON

14、的生物等排ArSO 2NHNZNArSO 2HNNHNZa.学习帮手 .专业整理 .在 20 世纪 80 年代，在磺酰脲类化合物的基础上 ，陶氏公司的 Kleschick 3 等人，试图以 C=N 替代磺酰脲桥中的脲羰基 (C=O) 来寻找更优良的除草剂品种 ，并合成了一系列具有通式 a 的 1,2,4- 三唑并 1， 5-a 嘧啶衍生物 ，实验结果也发现该通式化合物的确显出较好的除草活性 ，并对一系列含不同取代基的 1,2,4- 三唑并 1 ，5-a 嘧啶磺酰胺的结构与活性关系进行研究后发现以下几点规律 ： 取代基在苯环邻位时活性最高，即邻位 间位 对位。 对苯环邻位含不同取代基如H、 CI

15、、 CF3、 NO 2、 NH 3、 SCH3 、CH3 等进行研究后，认为其活性与苯环邻位的取代基的性质有关：即当为吸电子基取代时，活性提高；供电子基取代时 ，活性降低 。 对苯环上所有可能的二氯取代异构体进行活性与结构的研究得出： 2，6 位取代的活性最高 。其生物活性依次降低的次序为2， 62 ，32 ，53 ， 52 ，43 ，4。 在对三唑并 1， 5-a 嘧啶环上的取代进行研究后认为：在 5， 7 位上有供电子取代时对活性是有利的 9 。3 磺酰胺类除草剂的合成 ：3.1N- （杂环羰基 ）芳基磺酰胺的合成方法(1) DDC 合成法 2ArSO 2NH 2 + HOOC-HetDC

16、CArSO 2NHCOHetDMAP本法反应条件温和 ，易于控制 ，但成本较高 ，产品分离困难 ，适用研究初期 。(2) 酰氯法 10Het-COOH+SOCl 2Het-COCl+SO 2+HClHet-COCl+ArSO 2 NH 2ArSO 2NHCOHet+HCl本法操作简便 ，产率较高 ，产品易于分离 ，适合研究及产品的工业化。(3) 酯类合成法 11ArSO 2NH 2 + Het-COORArSO NHCOHet2有些首先合成杂环酸的酯类物质，本法对此类杂环酰基磺酰胺的合成更为适用。.学习帮手 .专业整理 .3.2较成熟的磺酰胺类除草剂合成路线(1) 阔草清 12阔草清 (Flu

17、mctsulam) 是美国陶氏益农公司研制开发的磺酰胺类大豆、玉米苗前防治阔叶杂草的优良除草剂，适用于小麦及大豆 、玉米小麦混作或间作田，具有杀草谱宽 、适用作物广泛 、用药量低 、抗旱、可混性好 、对作物与环境安全和除草效果好等优点 。西方各国已大量使用 ，被誉为绿色环保农药 ，具有广阔的市场前景 ，也是今后的重点发展方向。N NHNNHPhCH 2ClHSNH 2PhCH 2SNNH 2NNaOHOOCH 3NNHOCH 3NNPhCH 2SNH 2NPhCH 2SNNCH 3NNNaOClNNPhCH 2SSO 2ClNNCH 3HClNNCH 3FNH 2NNFSO 2ClFNNNNH

18、SO 2NCH 3NNCH 3NF以 5- 氨基 -3- 巯基 -1,2,4- 三唑 (简称 AZT) 为原料，首先将 AZT 的巯基苄基化 ，生成 5- 氨基 -3- 苄硫基 -1,2,4- 三唑，然后与 4,4- 二甲氧基 2- 丁酮缩合环化生成 5- 甲基 2- 苄硫基 -1,2,4- 三唑 1,5-a 嘧啶，接着前者巯基氧氯化生成 5- 甲基 -1,2,4- 三唑 1,5-a 嘧啶 -2- 磺酰氯，最后与 2,6- 二氟苯胺反应得到阔草清 。(2) 甲氧磺草胺 13.学习帮手 .专业整理 .Metosulam 为一种新颖 、高效的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂 ，可用以防除禾谷类和玉米田中多

19、种阔叶杂草用量为 15g/hm 2。该药剂系 1985 年由美国 Dow 化学公司开发 ，于 1992 年进行大田应用 ，亦是一种乙酰乳酸酶 （ ALS 酶）抑制剂 。Metosulam代号为 DE-511 ，其化学名称为N-(2 ，6- 二氯 -3- 甲基苯基 )-5 ，7- 二甲氧基 -1 ，2，4- 三唑 1,5-a 嘧啶 -2- 磺酰胺，结构式为 ：OCH 3H3CClNNNHSO 2NNOCH3Cl该药剂可由原料易得的氨基孤碳酸氢盐为原料，在乙醇 - 冰醋酸混合溶剂中与二硫化碳环合制得5- 氨基 3- 琉基 -1,2,4- 三唑，再经以下步骤制取 。 而另一中间体 ， 2,6- 二氯

20、一甲基苯胺则可以间甲基苯胺为原料，经乙酰胺化 、硝化、重氮化 、氯置换 、氯化以及加氢还原制得 。H3CClNNHNNHHSNH2ClO 2S+NH 2NNNH 2(1)ClH 3CClNNHCH 2(COOH) 2NHSO 2NNH 2POCl 3Cl(2)ClH3CClNNNHSO 2NaOCH 3MetosulamNNClCl(3)(3) TP14稠杂磺酰胺类除草剂是由美国Dow公司在 80 年代后期所开发的又一类乙酰乳酸合成酶为作用靶标的超高效除草剂。TP 便是这类除草剂中的一个典型代表， 其化学名称为N-(2,6- 二氯苯基 ）-5,7- 二甲基 -1,2,4- 三唑并 1,5-a

21、嘧啶 -2- 磺酰胺 。化学结构式如下 ：.学习帮手 .专业整理 .NNClNNSO 2NHClTP 可广泛用于一些重要的农作物 ,如小麦 、大麦、水稻和玉米田杂草的防除 ， 尤其是阔叶杂草 ,使用剂量为有效成分 15-20g/hm 2。 采用水合肼和硫氰酸钾为起始原料 ,通过 6 步反应成功地合成了目标化合物 ,总收率达 29.5% 。合成路线如下 ：HNNNH2NH2KSCN1.NaOHHSC(NH)NHNHC(NH)SHH 2NSHN2.H+(1)(2)CH 3COCH 2COCH 3NNC6H 5CH 2ClNNSH(3)NNCl 2NNNNSCH 2 C6H 5NNSO 2Cl(4)

22、(5)ClNH 2ClNNClN NSO2NH(6)Cl(4) 五氟磺草胺 10 ，15五氟磺草胺 (Penoxsulam) 主要用于水稻田除草 。化学名称 ： 3-(2,2- 二氟乙氧基 )-N-(5,8- 二甲氧基 1,2,4 三唑并 1,5-c 嘧啶 -2- 基)-,- 三氟甲苯基 -2- 磺酰胺 ,结构式：.学习帮手 .专业整理 .OCH 3CF 3NNNNHSO 2NOCH 2CF2OCH 3将 2- 氟 -6- 三氟甲基 -N-(5,8- 二甲氧基 -1,2,4 三唑并 1,5-c 嘧啶 -2- 基 )苯磺酰胺()与 2,2- 二氟乙醇反应即得产品五氟磺草胺。OCH 3FOCH 3

23、OCH 2CH 3NNNNHSO 2+ F2 CHCH 2OHNNNNNHSO 2NOCH 3CF 3OCH 3CF 3其中，中间体 的合成方法为 ：将 2- 氨基 -5 ， 8- 二甲氧基 1,2,4 三唑并 1,5-c 嘧啶 () 与 2- 氟-6- 三氟甲基苯磺酰氯 () 反应得到中间体 （）。OCH 3OCH 3FFNNNNNNSO 2Cl + H 2 NNNHSO 2NCF 3OCH 3CF 3OCH 3中间体 的合成方法 ：NaOCHCCOOCH 3+ CH 3ONa+ 2CH 3OHCH 3OCH 2 COOCH 3+ HCOOCH 3OCH 3OCH 3NaOCHCCOOCH

24、3H2 NC NHNN浓硫酸OCH 3+HOSCH 3OCH 3.学习帮手 .专业整理 .OCH 3OCH 3OCH 3NN(CH3CH) NNN NH2NH2 . H2ONN+POCl 32 3+ BrCNHONaOHClH2NHNOCH 3OCH 3OCH 3OCH 3OCH 3H 2NNNNNNCH 3ONaNNH 2NNOCH 3OCH 3中间体 2- 氟-6- 三氟甲基苯磺酰氯 () 的合成是以 2- 氟 -6- 三氟甲基苯胺为起始原料，将其与亚硝酸钠 、氯化亚铜及二氧化硫反应得到 。4 结论与展望杂环化合物因其结构多样 ，且大多数具有广谱生物活性 ：如抗病毒 、消炎、杀虫、除草、抗

25、真菌等活性 ，而且这类化合物的毒性低 ，残留效果短 ，因此在稠杂环磺酰胺类除草剂研究中 ，人们合成了许多该类化合物 ：如三唑并嘧啶磺酰胺 、噻唑嘧啶磺酰胺 、吡唑嘧啶磺酰胺等 ，并且显示了不错的生物活性 ，为农业生产中防除杂草作出了巨大贡献。最近研究表明 ，以吡咯烷 2， 4- 二酮杂环作为核心的TeA 酸具有抗肿瘤 、抗菌、抗病毒、杀虫和除草等生物活性 ，由此可以合成含吡咯烷二酮结构的新型磺酰胺类化合物 ，并进行生物活性测定 ，为开发新型绿色农药提供依据 。参考文献 ：1刘长令 .三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的创制经纬J.农药译丛 , 2002, 41 (11) : 42 .2 Craig C

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28、old, Gotfried Seifert, Bemhard UrwylerThomasHelnisHansChristianSteinruekenandJamesAllen.7-(4,6-DimethoxyPyrimidinyl)oxy-and-thiophthalidesas novelherbicides: Part1 CGA 279233:anewgrass-killer for riceJ. Pest Management Science. 2001, 57: 205-224.6Shankar.PreparationofN-(3-(Aryl)Amino)sulfonyl)-1H-1,

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