第十六章发育的遗传

1、 什么是发育？什么是发育？ 细胞的分化细胞的分化 细胞凋亡细胞凋亡 生物形态的建成生物形态的建成第十六章第十六章 发育的遗传分析发育的遗传分析什么是发育 从生物学角度来说，发育是生物的细胞从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂，分化，形态建成，生长繁殖的一分裂，分化，形态建成，生长繁殖的一系列过程。系列过程。 从遗传学角度来说，发育是基因按照特从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间，空间程序表达的过程。研究定的时间，空间程序表达的过程。研究基因对发育的调控作用的学科就是基因对发育的调控作用的学科就是发育发育遗传学（遗传学（Developmental Genetics) 。发育遗传学的研究特

2、点发育遗传学的研究特点发育是生物的共同属性发育是生物的共同属性 发育是贯穿每个生物体的整个生活史。发育是贯穿每个生物体的整个生活史。对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始到个体正常死亡。其中早期胚胎发育过程到个体正常死亡。其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和胚层分化包括受精、卵裂和胚层分化, ,是发育的关键是发育的关键的阶段的阶段, , 如哺乳类的早期发育过程如哺乳类的早期发育过程发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点 发育是基因型与环境因子的相互作用发育是基因型与环境因子的相互作用 遗传控制发育的图式（遗传控制发育的图式（patternpattern），发

3、），发育则是基因按严格的时间和空间顺序表育则是基因按严格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作达的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程用转化为相应表型的过程。发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点 发育调控基因具有保守性发育调控基因具有保守性 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，控制发蝇和人类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性。功能上有很高的同源性。发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点 发育中基因之间的作用 生物发育过程中的

4、基因与基因的相互生物发育过程中的基因与基因的相互作用对执行了发育进程的调控。作用对执行了发育进程的调控。个体发育的生物学功能 细胞分化的多样性功能细胞分化的多样性功能 细胞分化细胞分化 形态建成形态建成 生长生长 生命的延续性功能生命的延续性功能 性别分化性别分化 繁殖繁殖细胞定向（细胞定向（commitment） 决定（determination）: 早期胚胎期间的全能或多能干细胞在基因的调控下，确定了特定细胞的分化趋势，即指定了这些细胞的分化命运。例如：受精卵分裂成512个细胞时所有细胞已经定位，并确定了特定细胞的形态建成等命运。 特化（specification）： 细胞或组织按照已经被

5、决定的命运自主地进行分化，形成特异性组织或细胞地过程。例如：被决定命运的细胞，按照指令继续分化成特定的组织，形成体节，器官等不同形态。 细胞分化的基因作用细胞分化的基因作用 基因的等价性基因的等价性（genome equivalencegenome equivalence） 全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表达的能力。有相同表达的能力。 细胞的全能性指生物体的每个细胞都具有能重细胞的全能性指生物体的每个细胞都具有能重复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的能力。植物的细胞全能性大于动物细胞。能力。植物的细

6、胞全能性大于动物细胞。 例如： Gurdon的爪蟾核移植实验 第一个哺乳类乳腺细胞核的遗传克隆Dolly羊双重开关（双重开关（binary switchbinary switch） 双重开关双重开关（binary switchbinary switch）：在不同发育途：在不同发育途径的决定点上，具有多向分化功能起核心作用径的决定点上，具有多向分化功能起核心作用的基因。的基因。例如：例如：无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决 定和分化的定和分化的 myo-Dmyo-D基因基因家族基因基因家族 无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成基因无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成

7、基因 无眼无眼/ /小眼基因小眼基因例如：控制肌肉细胞的决定和分化的例如：控制肌肉细胞的决定和分化的myo-Dmyo-D基因家族基因家族脊椎动物中的脊椎动物中的myo-Dmyo-D基因家族成员的核苷酸和基因家族成员的核苷酸和氨基酸序列相似，进化上高度保守。氨基酸序列相似，进化上高度保守。myo-Dmyo-D家族的一种蛋白家族的一种蛋白myogeninmyogenin由由224224个氨基个氨基酸组成，其中含有酸组成，其中含有HLHHLH域。域。myo-Dmyo-D基因家族的作用模式：基因家族的作用模式：myf5myf5最先表达，最先表达，是决定的开关基因是决定的开关基因myo-Dmyo-D与与

8、myf5myf5共同作用维共同作用维持成肌细胞的一致性持成肌细胞的一致性所有所有4 4种因子协同作用种因子协同作用起始肌肉细胞的分化起始肌肉细胞的分化myogeninmyogenin维持分化的成维持分化的成体表型。体表型。例如：眼形成的主调控基因：无眼（eyeless）/小眼（small eye）基因 19951995年年Walter GehringWalter Gehring及其同事建立及其同事建立了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼Small/pax6Small/pax6基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因的异位表达（基因的异

9、位表达（ectopic expressionectopic expression）。）。 无眼基因异位表达的结果在转基因果无眼基因异位表达的结果在转基因果蝇的腿上长出了完整的果蝇复眼蝇的腿上长出了完整的果蝇复眼 小鼠小鼠Small/pax6Small/pax6在转基因果蝇中的表在转基因果蝇中的表达，证明了无脊椎和脊椎动物的眼形成基因达，证明了无脊椎和脊椎动物的眼形成基因在分子水平上是同源的。在分子水平上是同源的。胚胎发育卵裂（cleavage）:受精卵不断分裂成较小细胞，形成l卵裂球或囊胚的过程。受精卵 2个细胞 4个细胞 8个细胞桑葚胚 囊胚内细胞团 胚泡腔 滋养细胞 胚 胎 原肠胚（gas

10、trulation） 原始胚层(germlayer)人的发育过程人的发育过程Fig 25.1 Embryonic development of the marine animal Amphioxus, a protochordate. 2003 John Wiley and Sons Publishers囊胚腔的功能 为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间间 把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外胚层细胞置于四周。胎内部，外胚层细胞置于四周。Vogt (1929)fate map母系基因在发育中的作用：在受精前，发育已经开

11、始，在受精前，发育已经开始，雌性生殖系统基因雌性生殖系统基因 的表的表达产生营养物质和达产生营养物质和 决定决定因子，转运至卵中，为卵因子，转运至卵中，为卵的进一步发育打下的进一步发育打下 基基础础分子水平的母爱。分子水平的母爱。在某些物种中，这些来在某些物种中，这些来 自于母亲的基因产物决自于母亲的基因产物决 定了胚胎发育的基本结构，定了胚胎发育的基本结构，例如头尾，肚腹的例如头尾，肚腹的 确定。确定。称为称为 maternal-effect genes。dldl+XMutation embryo due to maternal effectdldlX+Wide-type embryodl

12、,dorsal gene 是果蝇母系影响基因之一是果蝇母系影响基因之一模式形成（模式形成（pattern formation）（图式形成）（图式形成） 胚胎形成不同类型的细胞，而这些细胞有分别胚胎形成不同类型的细胞，而这些细胞有分别构成不同的组织、器官，并形成有序的空间结构成不同的组织、器官，并形成有序的空间结构的过程构的过程 动物最初的模式形成主要涉及胚轴动物最初的模式形成主要涉及胚轴(embryonic axes)形成和相关细胞的分化形成和相关细胞的分化 胚轴：前后轴胚轴：前后轴(anterior-posterior acis) 背腹轴背腹轴(dorsal-ventral axis) 中侧

13、轴（或左右轴）中侧轴（或左右轴） (mediolateral axis)脊椎动物的躯体规划第一步是体轴的决定。体轴分: 头尾轴(antero-posterior axis) 背腹轴(dorso-ventral axis) 远近轴(proximo-distal axis）两栖类：首先被决定的是动植物极（即两栖类：首先被决定的是动植物极（即 头尾）。头尾）。鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据重力和排卵时的旋转决定。重力和排卵时的旋转决定。哺乳类：根据胚胎内细胞团（哺乳类：根据胚胎内细胞团（inner inner cell masscell mass）分隔的位置决定

14、背腹面，）分隔的位置决定背腹面，头尾可能是在排卵时被决定，还不清头尾可能是在排卵时被决定，还不清楚哺乳类是如何决定左右。楚哺乳类是如何决定左右。胚胎命运图命运图决定胚胎极性的基因 母体效应基因(maternal effect gene) 裂隙基因（gap gene） 成对规则基因（pair-rule gene ） 体节极性基因(segment polarity gene) 同源异形基因(homoeotic gene) 母性效应基因和分节基因相互作用决母性效应基因和分节基因相互作用决定体轴（定体轴（A-PA-P，D-VD-V）的形成）的形成（11-2411-24） A-P A-P轴前端由轴前端由

15、bicoid mRNAbicoid mRNA及其表达产物及其表达产物的梯度决定的梯度决定（11-2511-25） A-P A-P轴的后端由轴的后端由nanosnanos基因的作用决定基因的作用决定（11-2611-26） bicoid bicoid和和nanosnanos基因产物的协同作用生基因产物的协同作用生成早期胚胎成早期胚胎A-PA-P轴轴（11-2711-27） D-V D-V轴建成中，腹部结构按背部基因蛋轴建成中，腹部结构按背部基因蛋白在核内的梯度形成，而背部结构的形成白在核内的梯度形成，而背部结构的形成则取决于腹部基因蛋白则取决于腹部基因蛋白dppdpp的梯度的梯度（11-2811

16、-28） 分节基因决定体节形成分节基因决定体节形成（11-2911-29） 分节基因的突变效应分节基因的突变效应 gap gap基因的表达形成的体节基因的表达形成的体节 pair-rule pair-rule基因表达的条纹图式（基因表达的条纹图式（stripe stripe patternpattern） segment polarity segment polarity基因的表达产生基因的表达产生1414条条条条纹纹 (homeotic)(homeotic)基因的表达决定每个体节的结构基因的表达决定每个体节的结构如触角、口、腿、翅、胸部和腹部等（本节第如触角、口、腿、翅、胸部和腹部等（本节第

17、二部分）二部分） 体节形成中的遗传层次（体节形成中的遗传层次（genetic genetic hierarchyhierarchy）母性效应基因（母性效应基因（maternal-effect genesmaternal-effect genes） 母性效应基因编码转录因子、受体和母性效应基因编码转录因子、受体和调节翻译的蛋白，在卵子发生（调节翻译的蛋白，在卵子发生（oogenesisoogenesis）中转录，产物储存在卵母细胞中，沿前中转录，产物储存在卵母细胞中，沿前- -后轴后轴呈梯度（呈梯度（gradientgradient）分布。）分布。 母性效应基因产物的梯度起始胚胎母性效应基因产物

18、的梯度起始胚胎发育发育, ,突变研究指出，调节果蝇发育的母性效突变研究指出，调节果蝇发育的母性效应基因约应基因约4040个。个。 合子基因（合子基因（zygotic geneszygotic genes），又称为分），又称为分节基因（节基因（segmentation genessegmentation genes） 分节基因在受精后依赖于母性效应蛋白分节基因在受精后依赖于母性效应蛋白的分布转录。的分布转录。 根据突变分析，分节基因约有根据突变分析，分节基因约有6060个个, ,可可分为三类，即裂隙基因（分为三类，即裂隙基因（gap genesgap genes）、成）、成对规则基因（对规则基因

19、（pair-rule genespair-rule genes）和体节极）和体节极性基因（性基因（segment polarity genessegment polarity genes）裂隙基因裂隙基因 受母体效应基因的调控，在胚胎一定区受母体效应基因的调控，在胚胎一定区域内表达（域内表达（2个体节），该基因突变，使个体节），该基因突变，使得胚胎体节出现裂隙。得胚胎体节出现裂隙。例如：例如：Hunchback基因生成头胸，抑制腹部的基基因生成头胸，抑制腹部的基因。突变时，不生成口和胸。是受因。突变时，不生成口和胸。是受bcd基基因调控的因调控的gap gene .成对规则基因 受裂隙基因调控

20、，体节间隔的特定基因。受裂隙基因调控，体节间隔的特定基因。突变时胚胎的体节有缺失的现象。突变时胚胎的体节有缺失的现象。例如：例如：ftz基因，转录基因，转录1.8kbRNA,突变时，突变时，由于由于7个体节相关的细胞死亡，体节减少个体节相关的细胞死亡，体节减少了一半。了一半。体节极性基因 受成对规则基因调控，保持体节中的重复结构的一致性。例如：engrail基因，保持前后体节的分界，该基因突变时，缺失每一体节的后半部分。 同源异形基因（homeotic genes）或选择者基因（selector genes）, 主要包括Antennapedia complex（ANT-C）和 Bithorax

21、 complex（BX-C）（11-19） 胚胎体节的划分确定后，同源异形基因负胚胎体节的划分确定后，同源异形基因负责确定每个体节的特征结构。若发生突变，会使责确定每个体节的特征结构。若发生突变，会使一个体节上长出另一个体节的特征结构，如一个体节上长出另一个体节的特征结构，如ANT-ANT-C C基因的突变使触须变成腿基因的突变使触须变成腿（11-2011-20）和四翅果蝇和四翅果蝇（11-2111-21） 同源异形基因同源异形基因受成对规则基因和受成对规则基因和裂隙基因调控：同源异形基因序列裂隙基因调控：同源异形基因序列中有中有180180个核苷酸的保守序列，称为个核苷酸的保守序列，称为同源

22、异形框（同源异形框（homeo boxhomeo box），编码的），编码的6060个氨基酸残基为同源异形基因编个氨基酸残基为同源异形基因编码的蛋白质的同源异形域码的蛋白质的同源异形域（homeodomainhomeodomain），是与），是与DNADNA结合的结合的motifmotif，起转录调控作用。，起转录调控作用。 生物学功能是保持特定体节的结构生物学功能是保持特定体节的结构特征。特征。同源异形基因家族 BX-C BX-C 约约300kb, 300kb, 仅含三个同源异形基因仅含三个同源异形基因（ubx,abdA,abdBubx,abdA,abdB）, , 但许多突变影响调控区但许多突变影响调控区（11-2211-22） 哺乳类中的同源异形基因复合体称为哺乳类中的同源异形基因复合体称为HoxHox基基因簇，与果蝇中的同源异形基因有同源性因簇，与果蝇中的同源异形基因有同源性（11-2311-23） 同源异形基因簇的保守性同源异形基因簇的保守性 1. 基因结构与组织形式的保守性基因结构与组织形式的保守性 2. 基因表