森福罗优化治疗帕金森病2012年3月18日

1、森福罗优化治疗帕金森病森福罗优化治疗帕金森病患者全面获益患者全面获益 首都医科大学宣武医院神经内科首都医科大学宣武医院神经内科 叶静叶静森福罗的临床应用森福罗的临床应用 适用于单药和联合用药治疗适用于单药和联合用药治疗PDPD 适用于早期和中晚期治疗适用于早期和中晚期治疗 改善改善PDPD患者的抑郁症状患者的抑郁症状 有关森福罗剂量应用的临床试验有关森福罗剂量应用的临床试验运动障碍学会运动障碍学会(MDS)循证医学循证医学证据证据综述：综述：PD药物治疗药物治疗药药物治物治疗疗*对对症症单药单药治治疗疗对对症症联联合合治治疗疗预预防防/延延缓缓运运动动并并发发症症治治疗疗运运动动并并发发症症左

2、旋多巴左旋多巴有效有效N/A无效有效 (F) 证据不足 (D)1COMT抑制剂N/A有效无效或证据不足有效 (F) 证据不足 (D)2MAO-B抑制抑制剂剂有效有效证据不足或有效证据不足有效：雷沙吉兰 F其他：证据不足非麦角非麦角类类多巴胺受体多巴胺受体激激动剂动剂有效有效有效有效：有效：普拉克索普拉克索F, D, 罗匹尼罗 D; 其他：证据不足有效有效 (F)证据不足(D)麦角麦角类类多巴胺受体激多巴胺受体激动剂动剂有效有效有效有效：卡麦角林F, D; 其他：证据不足有效证据不足 (D)金刚烷胺可能有效可能有效证据不足证据不足 (F)有效 (D)抗胆碱能药物可能有效可能有效证据不足证据不足

3、(F, D)Fox SH, et al. Mov Disord 2011;26:S2-41.* 在预防临床进展方面均无充分证据 1COMT, 儿茶酚-O-甲基转移酶; 2MAO-B, 单胺氧化酶-BF, 症状波动; D, 运动障碍; N/A, 不适用3运动障碍学会的循证医学运动障碍学会的循证医学证据证据更新更新: PD非运动症状的治疗非运动症状的治疗- 抑郁症状抑郁症状疗效疗效实际应用实际应用多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂森福罗森福罗有效有效 临床有用临床有用培高利特证据不足无用三环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药物(TCA)去甲替林 可能有效可能有用地昔帕明可能有效可能有用阿米替林证据不足仅适用

4、于研究SSRIs证据不足证据不足仅适用于研究仅适用于研究MAO抑制剂抑制剂证据不足证据不足仅适用于研究仅适用于研究新型抗抑郁药物新型抗抑郁药物托莫西汀证据不足仅适用于研究奈法唑酮证据不足无用Seppi K, et al. Mov Disord 2011;26:S42-80.森福罗是森福罗是唯一唯一被证实能够有效治疗被证实能够有效治疗PD患者抑郁症状、患者抑郁症状、而且被认为临床有用的抗而且被认为临床有用的抗PD药物药物英国临床优化研究所（英国临床优化研究所（NICE）指南：）指南：早期早期PD治疗选择治疗选择 并无统一的首选治疗；治疗选择基于以下因素并无统一的首选治疗；治疗选择基于以下因素临床

5、和生活方式的特点临床和生活方式的特点患者喜好患者喜好早期早期PD初始治疗初始治疗左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂抑制剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物受体阻滞剂受体阻滞剂金刚烷胺金刚烷胺首选治疗首选治疗是是是是是是否否否否否否症状控制症状控制好好中等中等有限有限1LoE1LoE1LoE运动运动并发症并发症增加增加降低降低降低降低1LoE1LoE1LoE其他其他不良事件不良事件增加增加增加增加增加增加1LoE1LoE1LoE副反应发生风险副反应发生风险NICE帕金森病指南 (CG35), 20061LoE, 缺少证据5美国神经病学会（美国神经病学会（AAN）指南）指南:

6、早期疾病的药物治疗早期疾病的药物治疗早期早期PD的初始治的初始治疗疗首首选选治治疗疗症状控制症状控制副反副反应发应发生生风险风险运运动动并并发发症症其他不良事件其他不良事件左旋多巴左旋多巴 +多巴胺受体激多巴胺受体激动剂动剂 + MAO-B抑制抑制剂剂 +抗胆碱能药物缺少证据缺少证据缺少证据受体阻滞剂缺少证据缺少证据缺少证据金刚烷胺缺少证据缺少证据缺少证据Suchowersky O, et al. Neurology 2006;66:968-75.6诊断诊断决定开始治疗决定开始治疗决定决定转诊给神经科医生转诊给神经科医生是是评估患者特点和残疾程度评估患者特点和残疾程度MAOB抑制剂抑制剂多巴胺

7、受体激动剂多巴胺受体激动剂左旋多巴左旋多巴诊断诊断- -治疗选择治疗选择Adapted from Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8; Schapira & Olanow Ann Neurol 2008;64 Suppl 2:S47-55. 7帕金森病的治疗帕金森病的治疗需要一个全面和长期的管理需要一个全面和长期的管理这样的困惑，你有吗？这样的困惑，你有吗？ 男性，54岁 主诉：因“右侧肢体抖动、发僵2年，加重半月”就诊。患者1年前确诊为“帕金森病”，给予美多巴 0.125mg ，tid 治疗1年。半月前自觉肢体抖动较前加重，伴有明显心情低落，

8、不愿出门与熟人打交道，夜间失眠。 诊断：帕金森病伴抑郁，Hoeh &Yahr 分级II 治疗：美多巴 0.125mg，Tid森福罗，第一周0.375mg/天，第2周0.75mg/天， 第3周复诊发现，患者肢体抖动减轻，自诉心情好转，夜间睡眠障碍也有所缓解，但是仍不愿出门。0.75mg/天，症状已经天，症状已经改善，森福罗还需要继改善，森福罗还需要继续加量吗？续加量吗？剂量应用的相关因素剂量应用的相关因素如何确定适合如何确定适合PDPD患者的剂量？患者的剂量？ 森福罗剂量选择临床依据森福罗剂量选择临床依据 剂量滴定原则，直到满意疗效的最小剂量就可以了 年龄：年龄越大，越容易出现合并症，用药剂量尽

9、量小 早期剂量一般偏小，晚期通常是多种药物剂量较大 病情轻重：病情越严重，剂量相应越大 预防运动并发症，尽可能减少左旋多巴，增加其他药物剂量 非运动症状：如抑郁，加抗抑郁药或森福罗 运动并发症：剂末现象如开始量小可以增加剂量 不良反应：有些是与剂量无关，有些相关 治疗意愿，如工作情况、生活质量要求 个体反应，个体差异 经济状况的影响如何确定适合如何确定适合PDPD患者的剂量？患者的剂量？ 森福罗剂量选择理论依据森福罗剂量选择理论依据20092009年中国帕金森病治疗指南年中国帕金森病治疗指南药物说明书药物说明书 起始治疗从0.125mg开始，每天23次 如果患者没有不良反应，或者不良反应轻微可

10、以耐受，应该增加剂量获得最大疗效药物说明书药物说明书维持剂量：个体剂量应该在每天维持剂量：个体剂量应该在每天0.375mg0.375mg至至4.5mg4.5mg之间之间在三项重要研究中，从每日剂量为在三项重要研究中，从每日剂量为1.5mg1.5mg开始可以观察到药物疗效。开始可以观察到药物疗效。在临床试验中有大约在临床试验中有大约5%5%的患者每天服用剂量低于的患者每天服用剂量低于1.5mg1.5mg森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验 18个中心参与，随机、安慰剂、对照研究个中心参与，随机、安慰剂、对照研究 PD患者患者H-Y分级分级1-3级，未用左旋多巴治疗级，未用左旋多巴治疗 滴定期：森

11、福罗剂量从滴定期：森福罗剂量从0.375mg/d开始滴定，最大剂量开始滴定，最大剂量4.5mg/d，7W 维持期：维持期：6个月个月 共入组共入组335例，平均年龄例，平均年龄62.7岁，平均病程岁，平均病程1.8年年K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,49:724-728森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验森福罗治疗早期患者，剂量滴定到森福罗治疗早期患者，剂量滴定到1.5mg/1.5mg/天时，天时，ADLADL和运动评分开始有统计学差异和运动评分开始有统计学差异K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,49:724-72

12、8森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验森福罗治疗早期患者运动症状显示森福罗治疗早期患者运动症状显示: :森福罗平均剂量森福罗平均剂量3.8mg/3.8mg/天天K.M. Shannon, et al. Neurology. 1997,49:724-728UPDRS IIIUPDRS II森福罗联合左旋多巴治疗森福罗联合左旋多巴治疗PDPD的临床研究的临床研究森福罗治疗晚期患者，剂量滴定到森福罗治疗晚期患者，剂量滴定到1.5mg1.5mg或或2.25mg/2.25mg/天时，天时，ADLADL和运动评分开始有统计学差异和运动评分开始有统计学差异CALM-PDCALM-PD试验：森福罗平均应用剂量

13、为试验：森福罗平均应用剂量为2.782.781.1mg1.1mg研究显示：研究显示：森福罗降低运动并发症发生风险森福罗降低运动并发症发生风险Parkinson study group. Archives of Neurology, 2004,61:1044-1053森福罗改善帕金森病伴发的抑郁：平均剂量森福罗改善帕金森病伴发的抑郁：平均剂量2.182.180.83mg0.83mg森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验Barone P, et al. Lancet Neurology, 2010 中国森福罗的注册试验森福罗的平均剂量中国森福罗的注册试验森福罗的平均剂量2.712.711.14mg1

14、.14mg，最小日剂，最小日剂量量1.0mg, 1.0mg, 最大日剂量最大日剂量4.5mg4.5mg 一项随机，双盲，溴隐亭活性对照，多中心试验 208例患者随机分为森福罗组（最高4.5mg/d)和溴隐亭组(最高22.5mg/d)， 治疗12周森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验2006，中华神经科杂志， 39卷，第9期： 604-608森福罗森福罗溴隐亭溴隐亭基线基线1212周周基线基线1212周周开期时间开期时间9.449.4411.2911.29* *10.0110.0111.3111.31* *关期时间关期时间5.35.33.283.28* *4.594.593.303.30* *U

15、PDRS IIUPDRS II13.5113.519.329.32* *13.1613.169.889.88* *UPDRS IIIUPDRS III34.3834.3822.7922.79* *34.1234.1224.1124.11* *UPDRS II+IIIUPDRS II+III47.8947.8932.1132.11* *47.2747.2733.9933.99* *疗效（好很好）疗效（好很好）86.54%86.54%76.16%76.16% 森福罗森福罗1 1.5mg/.5mg/天天 与与0.75mg/0.75mg/天比较的临床试验天比较的临床试验 2007.05-2008.06

16、门诊和入院的78例患者，接受左旋多巴治疗，剂量稳定至少30天 随机分为3组： A组：0.75mg/天， B组：1.5mg/天， C组：不添加森福罗 加量期为4-6周，共治疗12周 观察指标：（1）12周后较基线时UPDRS II, UPDRS III的改变；（2）治疗显效的比率（减分30%)；（3）安全性指标：不良反应，实验室检查（肝、肾、血糖），心电图森福罗相关临床试验森福罗相关临床试验临床神经病学杂志， 2010， 23卷， 3期：218220国内研究显示：国内研究显示：森福罗森福罗1 1.5mg/.5mg/天天 疗效优于疗效优于0.75mg/0.75mg/天，安全性相似天，安全性相似 安

17、全性指标：安全性指标：3 3组均无严重组均无严重 不良事件；不良事件；B B组有组有2 2例轻微头晕、恶心，但是不影响例轻微头晕、恶心，但是不影响治疗；无森福罗相关的肝损害和功能异常治疗；无森福罗相关的肝损害和功能异常临床神经病学杂志， 2010， 23卷， 3期：218220药物的不良反应药物的不良反应 森福罗固定剂量的试验森福罗固定剂量的试验纳入纳入264例例患者患者安慰剂组安慰剂组51例例1.5mg组组54例例4.5mg组组54例例3.0mg组组55例例6.0mg组组55例例The Parkinson Study Group. JAMA. 1997 Jul 9;278(2):125-30

18、. 一个随机，双盲、安慰剂平行对照研究 6周的剂量递增期，随后4周维持剂量期，1周时间停药。1.5-4.5mg1.5-4.5mg剂量范围是安全的，剂量范围是安全的，1.5mg1.5mg、3.0mg3.0mg、4.5mg4.5mg剂量组间不良反应无显著性差异剂量组间不良反应无显著性差异The Parkinson Study Group. JAMA. 1997 Jul 9;278(2):125-30.不良事件不良事件安慰剂安慰剂1.5mg1.5mg3.0mg3.0mg4.5mg4.5mg6.0mg6.0mg任何事件78.479.684.087.089.1任何事件（中到重度）37.344.436.042.667.3嗜睡13.716.730.031.530.9头晕19.618.520.016.718.2恶心9.816.718.022.221.8肌肉骨骼疼痛19.614.812.05.67.3头痛9.89.214.014.87.3便秘5.97.412.05.618.2失眠7.83.74.013.09.1疲劳9.87.44.03.710.9幻觉07.48.01.99.1精神混乱05.64.01.95.5森福罗剂量应用小结森福罗剂量应用小结 中国帕金森病治疗指南药物治疗应达