p研究进展PPT学习教案

1、会计学1p研究进展研究进展概述概述1P53P53研究成果研究成果2P53P53与肿瘤与肿瘤3P53P53与肿瘤治疗与肿瘤治疗4 p53第1页/共19页 p53 1979年，Lane等及Linzer等在研究SV40病毒转化的细胞时，发现了一种与SV40 T抗原紧密结合的一种分子量约为53*1000的细胞蛋白，在腺病毒感染的细胞中夜发现了这种蛋白的存在，而且与E16 58*1000的病毒蛋白结合成复合物形式。当初并不太清楚其结构功能，所以将其称之为p53蛋白概述第2页/共19页 p53 p53基因组DNA位于17p13.1位点上，横跨16-20kb的一段DNA序列。P53基因由11个外显子组成，第

2、一个外显子区没有蛋白质编码功能，而且距第二个外显子有8-10kb之遥。进化过程中p53基因是高度保守的，对于来源于不同种系生物系统p53基因序列进行比较，有五段氨基酸残疾序列是高度保守的，分别是13-19，117-142.171-181，234-258和270-286位置上的氨基酸序列。这五段在进化上处于高度保守状态的序列是p53蛋白功能的重要依赖区。P53基因的编码产物是一种由393个氨基酸残基组成，分子量为53*1000的核磷酸化蛋白。概述第3页/共19页 p53概述第4页/共19页 p53概述第5页/共19页 p53研究成果第6页/共19页 p53P53与肿瘤P53与蛋白质相互作用 一些

3、蛋白质能与P53蛋白作用，导致其正常生物学功能的丧失，DNA肿瘤病毒如 HPV16、18、SV40和腺病毒编码癌蛋白，引起宿主细胞的恶性病变，这些癌蛋白如 SV40T抗原、腺病毒ELa、ELb、HPVE6能与Rb，P53结合. Scheffner证实，HPVE6结合 P53后，启动细胞内蛋白酶降解P53，从而降低P53正常功能.而SV40T，腺病毒ELb没有发现这种降解作用方式.此外，P53还可以被细胞基因产物相互作用而失活，如MDM2可 结合P53而使其失活，在一些常见的人类肉瘤中，都有MDM2基因扩增，这种扩增可能干扰P53的正常功能.第7页/共19页 p53P53与肿瘤P53与蛋白质相互

4、作用 第8页/共19页 p53P53基因突变与失活P53与肿瘤 P53正常功能的丧失，最主要的方式是基因突变，通过肿瘤中大量的突变体分 析，证实大部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变.这4个突变热点是aa129-146、 171-179、234-260、270-287:正对应于P53基因进化最保守区段，体外实验证实突 变体失去特异位点的结合能力，此外，突变体还可以改变P53的球形构象. 随着研究的深入，对P53突变有了新的认识，Dan等认为肿瘤中 P53突变可分为三类:零突变:即突变体无功能，不参与相互作用;负突变:即失去 负调控功能，并能使野生型失活，但并不直接参与致癌;正突变:失去负调

5、控功能， 并获得转化能力，这种突变体可直细胞恶性转化中代替癌基因起启动作用.第9页/共19页 p53P53基因突变与失活P53与肿瘤 目前认为，P53失活机理是，野生型P53以四聚体形式与特异位点结合，反式激活 下游生长抑制基因的表达，一系列的方式能使P53失活，在一些肿瘤中，单一或两个 P53位点的丧失降低四聚体浓度，无义突变造成P53翻译中断，C端酸性结构域的丢失 影响四聚体形成;最常见的是错义突变，野生型与突变体形成更稳定的四聚体，丧失 正常功能.第10页/共19页 p53P53与肿瘤P53突变与肿瘤 P53基因与人类50%的肿瘤有关，目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结 肠癌、前

6、列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点 突变最高，不同种类肿瘤不同。第11页/共19页 p53P53与肿瘤治疗抑瘤机理第12页/共19页 p53P53与肿瘤治疗P53基因疗法 P53基因治疗理论依据通过携带正常p53基因的病毒转染肿瘤细胞，使p53蛋白大量表达，从而逆转因p53蛋白缺失或功能异常而致的细胞低分化、无限增值、抗凋亡等肿瘤细胞的生物学行为，使肿瘤细胞死亡 2004年，适用腺病毒载体治疗头颈部肿瘤的p53基因疗法才在中国批准，这也是迄今为止第一个获批准的能够常规用于

7、人体临床治疗的基因治疗方法第13页/共19页 p53P53与肿瘤治疗重建p53蛋白活性 机理：开发出一种小分子物质，通过它可以与肿瘤细胞内突变的p53蛋白发生相互作用，促使该突变蛋白改变构象，恢复其正常功能。 目前已经开发出了能够破坏MDM2-p53间相互作用的药物，这样就能释放出p53蛋白，恢复其活性。第14页/共19页 p53P53与肿瘤治疗头颈部肿瘤治疗 头颈部肿瘤p53基因便已发生率极高，达95%，应用p53基因治疗恶性肿瘤最先考虑的是头颈部肿瘤。有60%的病人经p53基因治疗后肿瘤明显消退，其治疗效果明显高于单纯化疗治疗头颈部肿瘤的疗效第15页/共19页 p53P53与肿瘤治疗卵巢癌治疗 一组p53基因产生突变的晚期卵巢癌患者经多疗程的p53基因治疗和化疗后，病情减轻，存活率得到改善 美国爱荷华州大学的Richard Buller博士报告了他们对接受过前期加强性治疗的36名晚期卵巢癌患者应用腺病毒载体向腹膜内导入功能性p53抑癌基因结合化疗/期临床试验的初步结果。结果表明经多次基因治疗/化疗结合治疗的患者平均存活14.8个月。第16页/共19页 p53 在未来10年里，人们还将对p53蛋白在代谢、生殖、生育、生殖细胞基因组失稳、肿瘤、生物寿命等众多领域里的作用进行