参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估

1、参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估摘要 该文在大数据背景下，利用相关分析方法，将 来自国家药品不良反应中心自发呈报系统( spontaneous reporting system ， SRS)4 220 例与前瞻性、多中心、大样本 医院集中监测 32 358 例的参麦注射液上市后临床安全性监 测大数据分析综合，计算参麦 ADR 发生率为 0.093%，ADR 主要见胸闷、畏寒、皮肤瘙痒、心悸、发热、恶心、头晕、 呕吐、面红、麻木、过敏样反应、紫绀、皮疹、腰痛等表现， “憋气”、“过敏样反应”和“潮红”为参麦注射液安全性预 警信号，原患疾病为慢性肺心病、甲状腺疾病，以及合

2、并脑 血管疾病，注射前连续使用前列地尔、环磷腺苷，合并用喹 诺酮类、青霉素类药物等是参麦注射液ADR 可疑影响因素，为临床安全合理用药起到促进作用。关键词 大数据；数据挖掘；参麦注射液；安全性；医 院集中监测Abstract This paper adopted a series of related analysis methods to comprehensively analyze post-marketing clinical safety data of Shenmai injection from 4 220 cases of SRS and 32 358 cases of mul

3、ticenter ， prospective ， registered hospitalcentralized monitoring in large data background ， calculated ADR incidence rate was 0.93 per 1 000， main symptoms of ADR includes chest pain， chills， skin itching ， palpitations ， fever， nausea， dizziness， vomiting ， flushing ， numbness， allergic reaction

4、, cyanosis, rash, low back pain , and breath , anaphylactoid reaction and flush werethe safety warning signals of Shenmai injection. Primary disease for chronic pulmonary heart disease , thyroid disease, and combined with cerebral vascular disease , prior to the injection and continuous use of alpro

5、stadil , cyclic adenosine monophosphate , combined with quinolones , penicillins were suspicious influence factors of ADR of Shenmai injection , these promot the clinical safety.Key words big data ； data mining ； Shenmai injection ； safety； hospital monitoringdoi ： 10.4268/cjcmm20152406 参麦注射液是由古方“生脉

6、散”衍变而来,并根据明代 秦景明症因脉治卷二记载的“参冬饮”古方,运用现代 科技经剂型改革而成的中药注射剂,由红参、麦冬 2 味药组 成。功能主治为益气固脱,养阴生津,生脉。用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细 胞减少症, 能提高肿瘤患者的免疫机能, 与化疗药物合用时, 有一定的增效作用， 并能减少化疗药物所引起的毒副反应 1 参麦注射液现共有 7 个生产企业， 7 种规格， 共 33 个批准文 号。中药注射剂成分较为复杂，在生产过程中，酶、蛋白质 等大分子物质在提取过程中往往难以提纯， 中国药典也 未做不溶性检测规定，在药品制备过程中这些物质若直接进 入血液，可刺

7、激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当肌体再次 接触该抗原后易引起变态反应。再者，我国药物资源丰富， 但由于历史原因，同名异物、同物异名现象很多，导致品种 复杂混乱，原料药材的质量问题便也往往引起参麦注射液生 产质量问题。同样，在中药注射剂的临床应用中，也有诸多 环节与因素易导致 ADR 的发生， 诸如药物不合理配伍、 药物 浓度过高、 滴注速度过快、 使用疗程过长、 输液器具不合格、 医疗环境不够洁净、消毒不彻底、滴注时注射液温度过高或 过低等，另外，不同个体对药物的敏感性也有所不同，如性 别、年龄、生理 / 病理状态，尤其遗传、新陈代谢、酶系统以 及个人生活习惯等方面的不同往往导致不同的不良反应

8、 2-3 因而，中药上市后安全性再评价是中药上市后临床再评价的 关键问题之一，为确保临床应用安全有效，及早发现药品的 潜在风险因素，进一步提高药品的安全性，本文对正大青春 宝药业有限公司生产的登峰牌参麦注射液进行自发呈报系 统( spontaneous reporting system ， SRS)4 与前瞻性、多中心、大样本医院集中监测 5-7 的安全性大数据进行分析，探 索临床安全性评价关键技术，进而在提高药品有效性的同时， 提高安全性和质量可控性，保障百姓用药安全。1 资料与方法1.1 研究设计1.1.1 自发呈报系统参麦注射液安全性数据分析 自发呈报系统是目前国际上进行 ADR 监测、

9、发现 ADR 信号的基本方法，也是为准确掌握上市药品安全性情况，保 障群众用药安全，国家药品不良反应监测中心所采取的 ADR 监测主要方法。 基于 ADR 自发呈报系统， 可以及时有效地发 现药品不良反应信号并主动预警，进而可以有效预防和避免 药害事件的发生 4 。对已获得的 2005 年 1 月 1 日 2012 年 12 月 31 日间参麦注射液不良反应 /事件 4 220 例病例报告， 从ADR上报数量，ADR表现、严重程度及转归， ADR对原患 疾病的影响，患者一般情况（性别、民族、家族过敏史、既 往过敏史、年龄） ，给药剂量是否超说明书，适应症是否超 说明书， 溶媒种类、 合并用药等

10、角度对其不良反应 / 事件进行 分析。 1.1.2 前瞻性、多中心、大样本参麦注射液安 全性医院集中监测根据国际通用的“三例原则” ，采用前瞻性、多中心、 大样本医院集中监测的方法， 从 2012年 1月到 2015 年 3月， 历时 3 年多的时间，在全国 51 家医院，计划监测 3 万例使 用参麦注射液的患者。监测模式为全院集中监测，包括住院 患者和门诊患者，三级、二级医院均作为监测单位。1.2 分析方法 大数据是以容量大、类型多、存取速度快、应用价值高 为主要特征的数据集合，正快速发展为对数量巨大、来源分 散、格式多样的数据进行采集、存储和关联分析，从中发现 新知识、创造新价值、提升新能

11、力的新一代信息技术和服务 业态8。对于参麦注射液临床安全性监测，无论SRS被动监测，还是前瞻性主动监测，都产生用药患者一般情况（如性 别、年龄、民族、既往过敏史、家族过敏史、过敏原及过敏 表现等）、诊断情况（如西医诊断、中医诊断、合并疾病、 合并用药等）、用药信息（如用药剂量、用药持续时间、滴 速、室温以及溶媒种类、剂量和用药前后是否连续使用、用 药期间是否配置或同时使用其他注射剂等）以及出现不良反 应的时间、患者表现、处理措施和预后等数量巨大、来源分 散、格式多样的大数据信息。本研究采用描述分析，并利用 Excel 2007辅助作图。由 于海量大数据对评价方法提出较高要求，数据挖掘技术是发

12、现、筛选中药不良反应信号的有效手段。因而，本文基于贝 叶斯网络及比值比进行 SRS风险预警信号发现，并研究利用 数据挖掘方法对导致 ADR 的可能因素进行探索。2 结果2.1基于关联规则的 SRS风险预警信号研究4 220 例全部病例报告中，参麦注射液不良反应/ 事件主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、胃肠系统损害、呼 吸系统损害等。其中严重病例报告 420 例，约占所有报告的 10.19%,死亡报告3例。共出现 ADR 794次，采用PRR方法 和BCPNN方法，得到ADR表现出现频次排在前 10位的结果 依次为：憋气、皮疹、过敏样反应、瘙痒、寒战、心悸、潮 红、头晕、恶心、呼吸困难。 同

13、时，采用倾向性评分方法 9-10 既是对混杂的控制，也是对 2 种方法的验证，证明结果完全 一致，预警结果显示“憋气” 、“过敏样反应”和“潮红”为 参麦注射液预警信号。另外，基于关联规则对参麦注射液不良反应涉及的相关因素进行关联分析与数据挖掘， 证实ADR既往史、ADR家族 史与瘙痒之间关系最为密切， 其次为ADR家族史与瘙痒、恶 心、呼吸困难、使用是否过量等。由于参麦注射液 ADR上报数量相对于其实际使用量而 言较少，因而需进一步临床结合前瞻性医院集中监测，对不 良反应信号等进行评估与对比。2.2 32 358 例参麦注射液医院集中监测 共监测使用参芪扶正注射液的患者 32 358 例，发

14、生 ADR 者 30 例，不良反应发生率为 0.093%。2.2.1 32 358 例使用参麦注射液患者的基本情况2.2.1.1 诊断信息 对使用参麦注射液的患者相关诊断基本信息分析，按使用患者例数排序，参麦注射液常用于西医 诊断为冠心病、休克、病毒性心肌炎、肿瘤、慢性肺心病、 粒细胞减少症，以上 6 种疾病也是参麦注射液说明书明确规 定的适应症，但临床实际也有用于骨折、脑血管疾病、糖尿 病、消化道疾病等非说明书适应症的治疗。监测的患者若来 自中医医院，则具有中医诊断，原患疾病以胸痹、消渴、晕 厥、虚劳、痈者居多，并以辨证为气阴两虚、痰湿瘀结、气 虚不摄、肝脾不调、气血不足等证候者多见，其中气

15、阴两虚 属于说明书规定的中医辨证，用于气虚不摄、气血不足者可 见取其益气之功，但临床中亦有用于痰湿瘀结、肝脾不调等 实证者。2.2.1.2 患者生命体征 监测的生命体征变量包括体温， 脉搏，呼吸，收缩压，舒张压等见表1。对使用参麦注射液患者的生命体征信息进行分析，可见患者平均体温为36.68 C,中位数为 36.6 C；脉搏平均 80.90次/min，中位 数为80次/min，呼吸平均19.53次/min，中位数为20次/min , 血压平均为 127.77/76.06 mmHg ，中位数为 125/76 mmHg 。2.2.1.3 过敏史 对有过敏史的患者过敏原信息进行分析， 监测患者中，有

16、过敏史者 1 414 人，过敏原以海鲜、鸡蛋、 花粉、动物皮毛、药物、酒精等为主。对有过敏史的患者过 敏表现进行分析，其中以休克、喉头水肿、支气管痉挛、血 管性水肿、皮疹、胃肠道痛性痉挛、呕吐、腹泻等为常见。 对有家族过敏史的患者进行分析，其中有家族过敏史者 83 人，包括父母过敏史 21 人，兄弟姐妹过敏史 10 人，家族过 敏史中，药物过敏史 4 人，主要对磺胺类、六味地黄丸、青 霉素、头孢类药物过敏，另有对核桃过敏者 1 人。2.2.1.4 合并病及合并用药 监测的合并病主要有高血压、 冠心病、肿瘤、肺部疾病等，因而，主要有质子泵抑制剂、 头孢类、维生素、环磷腺苷、活血化瘀类药物等合并用

17、药。2.2.1.5 参麦注射液使用信息 监测使用参麦注射液的患 者信息，其中用药天数平均6.71 d，中位数为5 d;药物剂量平均61.76 mL,中位数为 50 mL;溶媒平均173.79 mL,中位 数为250 mL;注射室温平均 23.22 C,中位数为25 C；配 液放置时间平均18.97 mL，中位数为14.5 mL；滴速平均44.21 滴/min，中位数为45滴/min ;注射持续时间为 79.88 min， 中位数为 70 min 。2.2.2 30例参麦注射液 ADR患者情况本监测共收集使用参麦注射液的病例 32 358 例,发现 ADE 35例，经“一线医生-监测医院不良反应

18、判断专家委员 会-高层专家委员会”判断为ADR 30例，不良反应发生率为 30/32 358=0.093%。其中,新的 ADR 3例,严重 ADR 4例, 一般ADR 23例。2.2.2.1 ADR患者一般人口学信息ADR患者男性8人，女性22人，平均年龄66.26岁，39岁 以下1人，占ADR患者的3%; 4049岁3人，占ADR患者 的10%; 5059岁7人，占ADR患者的23%; 6069岁5 人，占ADR患者的17%; 70岁以上14人，占ADR患者的 47%。222.2 ADR患者诊断学信息 30例ADR中，有合并用药 者 29 例，无合并用药者 1 例。主要与泮托拉唑、 环磷腺苷

19、、 左氧氟沙星、喜炎平、血栓通、氨溴索、头孢类、青霉素类 等多种药物合并使用，见图1。2.2.2.3 ADR表现 发生ADR特征主要见过敏性休克 1例， 呼吸困难 3 例，其他为胸闷、 畏寒、 皮肤瘙痒、 心悸、发热、 恶心、头晕、呕吐、 面红、麻木、 过敏样反应、 紫绀、皮疹、 腰痛等，见图 2。2.2.2.4 ADR发生时间 对ADR发生时间进行分析，30例 ADR中，用药后 010 min 12 例，11 20 min 4 例，21 30 min 3 例， 31 40 min 1 例， 41 50 min 3 例， 51 60 min 0 例， 61 120 min 4 例， 121 m

20、in 以上 3 例，见图 3。2.2.2.5 ADR处理措施 发生ADR后，30例患者皆停药处 理，停药或减量后 ADR症状皆减轻，见图 4。2.2.2.6 ADR 影响因素探索 对参麦注射液不良反应危险 因素进行筛选，判明引发不良反应的可疑危险因素。首先将 影响因素内容分类， 包括：一般信息及生命体征， 包括性别、 年龄;诊断信息，包括西医诊断、中医诊断、中医辨证（均 为排名前 20 位）；合并疾病信息，包括排名前 20 位的合并 病；用药信息， 包括使用方式 （静点、 穴位注射、 肌肉注射、 其他）、药物剂量、溶媒用量、溶媒种类、注射室温、配液 放置时间、滴速、注射持续时间、与其他药物配置

21、使用、注 射前连续使用其他注射剂、注射前冲管、更换输液器、注射 期间同时使用其他注射剂、注射部位辅助热敷、注射部位辅 助冷敷、注射后连续使用其他注射剂、注射后冲管、更换输 液器；合并用药信息，指排名前 20 位的主要合并用药；过 敏史信息，包括个人过敏史（是 / 否）、个人过敏原（海鲜、 鸡蛋、花粉、动物皮毛、酒精、药物、其他） 、家族过敏史 （是 /否）、家族过敏原（药物、食物） 、注射期间摄入易过敏 饮食与否（名称） ；不良反应内容，包括皮肤瘙痒、浑身发 冷、呼吸困难、哮喘、心悸、胸痛、背痛、胃脘痛、恶心、 呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、腰痛、口干、卡他症状、其他不 良反应症状；以及体温过高、脉

22、搏过快、呼吸急促、血压过 低、皮疹、 结膜充血、 喉头水肿、 双肺哮鸣音、 休克、抽搐、 高热、皮肤肿胀等不良反应体征。选择分析频次排名前 8 位 的不良反应的影响因素，以及出现任一不良反应的患者总体 的影响因素，以明确参麦注射液频次排名前 8 位不良反应的 影响因素，以及满足出现任一不良反应人群的相应影响因素。 最后得到结果：被选择的频数表示 100 次抽样建模，该变量 被模型选出来次数，次数越高，该变量越重要。系数为正数的比例表示在该变量被选出来时，其系数是正数的比例，该 值越靠近 1，表明该变量可能是造成不良反应的因素。系数 为负数的比例表示在该变量被选出来时，其系数是负数的比 例，该值

23、越靠近 1，表明该变量可能是保护因素。注射持续 时间分钟：从短到长编码， 该结果表示， 注射持续时间越长， 越不容易发生不良反应。可见，从现有数据分析提示，参麦 注射液 ADR 影响因素主要有： 原患疾病是肺心病、 甲状腺疾 病，以及合并脑血管疾病，注射前连续使用前列地尔、环磷 腺苷，合并用喹诺酮类药物、 青霉素类药物、 祛痰类药物等。3 结论3.1 参麦注射液上市后临床安全性大数据分析结果通过对参麦注射液上市后临床安全性SRS和前瞻性主动监测的大数据分析，对比与综合后发现，参麦注射液不良反 应发生率为 0.093%，主要见胸闷、畏寒、皮肤瘙痒、心悸、 发热、恶心、头晕、 呕吐、面红、 麻木、

24、过敏样反应、 紫绀、 皮疹、腰痛等表现， “憋气”、“过敏样反应”和“潮红”为 参麦注射液安全性预警信号，原患疾病为慢性肺心病、甲状 腺疾病，以及合并脑血管疾病，注射前连续使用前列地尔、 环磷腺苷，合并用喹诺酮类药物、青霉素类药物、祛痰类药 物等易发生不良反应，建议补充进药物说明书及常用注射药 物配伍禁忌表以提示临床注意。3.2 大数据背景下临床安全性数据分析的意义与局限性区别于既往医学研究的“小数据” ，中药上市后临床安 全性大数据同样具有“更多” （不是随机样本，而是全体数 据，不是指数量而是指范围，还包括目标以外的所有数据） “更杂”（不是精确性，而是混杂性） ，“更好”（不只是因果 关系，更可能是相关 关系）的大数据属性特点，面向参麦 注射液上市后大数据向 “更多”、“更杂”、“更好”的特点 8， 因而，需要找到一种数理统计方法来进行分析，并不一定需 要全部数据，而是重点在相关关系的探求，这也是对精准结 论和精准推广的一种反思，是不是大数据的简单算法比小数 据的复杂算法更有效？在不知道“为什么”的情况下可否通 过已得到的“是什么”来为我所用？鉴于中药注射剂广泛应 用但国内外尚缺乏基于循证医学的临床安全性评价证据体 系，因此，在大数据背景下，以参麦注射液为范例，针对上 市后临床安全性数据特点， 构建临床安全性 “评价证据体系” 研究新模式，实践基于“相关”探讨“因果”的