变更直接接触药品的包装材料或者容器技术审评资料技术要求

1、变更直接接触药品的包装材料或者容器技术审评资料技术要求1. 目的进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更 直接接触药品的包装材料或者容器补充申请申报资料的撰 写，提高申报质量。2. 适用范围适用于药品注册管理办法的“药品补充申请注册事 项及申报资料要求”第 21 项：变更直接接触药品的包装材 料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、 粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项。适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国 家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注 射剂监督管理的通知（食药监办注 2012132 号）。3. 依据 药品注册管理办法（国家食品药品

2、监督管理局令第 28 号） 关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知 （食药监 办注 2012132 号） 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 （中国药典2010 年版二部附录 XIX C ） 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则国 家食品药品监督管理总局通告（ 2015 年第 3 号） 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 （国食药监注 2006678 号） 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （国食药监注 2008242 号） 已上市中药变更研究技术指导原则（国食药监注 2011472 号 ） 药品包装材料与药物相容性试验指导原则 （YBB00142002）4. 申报资料的项目

3、及相关要求4.1 药品批准证明文件及其附件的复印件包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册 批件（或药品再注册批件） 、补充申请批件、药品标准颁布 件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等， 附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书 备案件等。4.2 证明性文件药品生药品生产许可证及其变更记录页、营业执照、 产质量管理规范认证证书复印件。4.3 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准4.3.1 变更原因并详细描述变更的理由和依据应具体描述变更情况及变更原因、说明变更的具体情 况、变更的必要性和合理性，提供拟使用包材在同给药途径 /同剂型 /同品种上市产品

4、中已有使用的情况说明或依据。提 供变更前后包装材料相关特性的对比数据，说明变更后包材 与原包材具有一致或更好的防止水分 /氧气渗透能力， 或者具 有更好的避光功能等。变更后产品的稳定性不得下降。如果 原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变 此特性 。4.3.2 提供拟使用包材的包材注册证、质量标准等证明文件所提供的包材注册证应在有效期范围内，并提供包材所 执行的质量标准及检验报告书。4.4 药学研究资料4.4.1 连续 3 个批号样品的检验报告书需提供变更后连续 3 个批号样品的按现行质量标准检验的检验报告书4.4.2 稳定性研究试验资料 4.4.2.1 样品信息应提供完整的试验

5、用样品信息，包括品名、规格、包装 规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来 源、生产时间、 生产者、 生产地点以及主要生产设备 （名称、 型号、生产能力范围）等。试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。 如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试 验。4.4.2.2 变更前后包装材料相关特性的对比数据应提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，如水分/ 氧气渗透能力，避光功能等，以表格等形式列出。4.4.2.3 稳定性研究的试验方法（1）应提供稳定性研究方案，方案应包括稳定性考察 条件（注明温度、湿度范围，或其他特殊条件） 、考察项目 和考察时间点的设置情况，试验开始

6、时间、检验依据、检测 分析方法及判定标准。对于以下两种情形： （1）变更非无菌固体制剂 （如片剂、 胶囊、栓剂等） ，非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、 乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等，其中不得含有机溶剂） 直接接触药品的包装材料或容器； （2 ）变更非无菌液体或半 固体制剂包装容器的大小和 / 或形状，但包装材料不变且变更 后药品包装数量未发生变化。以上情形可不进行药物和包装 材料、容器之间相容性研究。（2）长期试验一般应在温度 25 2 C、相对湿度60% 5%或温度30 2 C、相对湿度 65% 5%条件下进行试验。对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体 制剂，例如低密度聚乙

7、烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂 瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、 口服液体药用高密度聚乙烯瓶、 口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性 研究应符合 中药、 天然药物稳定性研究技术指导原则 、化 学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和中国 药典 2010 年版二部中 原料药与药物制剂稳定性试验指导 原则等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度252 C、相对湿度 40% 5%，或温度30 2 C、相对湿度 35% 5%的条件下进行， 并考察水分或溶剂等损失情况。长期试 验是在 25 C 2 C /40%RH 5%RH 或是在 30 C 2 C /35%RH 5%RH 条件下进行

8、，由研究者自行决定。（3）加速试验一般应在 40C2C、 RH75 5条件 下进行试验， 在试验期间第 0、 1、 2、 3、 6 个月末取样检测。如在25 C2 C /60%RH 5%RH条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了 “显著变化” ， 则应进行中间条件试验。中间条件为30 C 2C /65%RH 5%RH ，建议的考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项 目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点（如 0、6、9、 12 月）。如长期试验的放置条件为30 C 2 C /65%RH 5%RH ，则无需进行中间条件试验。对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液

9、体、半固体 制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂 瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、 口服液体药用高密度聚乙烯瓶、 口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性 研究应符合 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 、化 学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则和中国 药典 2010 年版二部中 原料药与药物制剂稳定性试验指导 原则等相关指导原则的要求，即加速试验应在40 C2C /不超过（ NMT ）25%RH 条件下进行。如果在 25 C2C /40%RH 5%RH 条件下进行长期试验，而在加速放置条件 下 6 个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变 化，则应进行中

10、间条件试验， 中间条件为 30 C2C /65%RH 5%RH ，建议的考察时间为 12 个月， 应包括所有的考察项 目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点（如 0、6、9、 12月），以评估30 C温度对质量的影响。 如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25 C/40%RH 条件下无明显失水。如果以30 C2 C /35%RH 5%RH 为长期试验条件， 则无需进行中间条件试验。对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注 射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、

11、气雾 剂等制剂可直接采用 30C2C、RH65 5的条件进行 试验。对温度敏感药物（需在 4-8 C冷藏保存）的加速试验可 在 25C2C、RH60 5 条件下同法进行。 对拟在 -20 C 以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20 C5 C）的制剂， 酌情进行加速试验。（ 4）考察时间点按中国药典所附指导原则进行设 置，长期试验时间点一般应为 0、3、6、9、12、18、24、 36 个月等，加速试验一般为 0、1、2、3、6 个月等。（ 5）考察项目应根据质量标准和中国药典所附指 导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能 会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项 目应

12、能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、 化学、生物学和微生物学等方面的指标，以及稳定剂的含量 （如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试 （如，定量给药系 统）等。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度 等），可在起始点、终点考察。另外，还应根据高湿或高温 / 低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比 旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、 降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/ 水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置 考察项目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌 原料药的细菌

13、内毒素 / 热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解 产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置 能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓 控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴 （粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。（6）所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂 的稳定性特征。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量 标准的检测方法，应按照药品质量标准分析方法验证指导 原则及中药质量标准分析方法验证指导原则要求提供 方法学验证资料。7）应当注明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、 型号、生产能力范围） 、数据采集处理所用工作站

14、及版本。 不建议使用 N2000 、Easy3000 等未通过体系认证的液相工 作站。（8）应当注明稳定性试验所用对照品的来源、批号、 含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。（9）应当注明稳定性试验是否按照药品上市注册时批 准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方 法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行 相应的研究工作。4.4.2.4 药物和包装材料、容器之间相容性研究对于以下情形： （ 1 ）对于无菌制剂，任何可能影响到产 品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：将玻璃安 瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶；从其他包装系统变更为预 填充系统；从单剂量包装变更为

15、多剂量包装；包装容器的大 小和形状发生改变等； （2 ）去除具有遮光、防潮等作用的功 能性外包装。（3）包装系统中附带的给药装置或者给药系统 中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例 如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。 （4 ）变更后包装材料在已 上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的 包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用 软膏制剂中未曾使用过等。 （ 5）除 4.4.2.3 中提及的两种情 形之外的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装 改为泡罩包装， 大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶 / 输液 袋等，以上情形在稳定性研究中，除根据药品特点进行的

16、各 项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存 在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或 者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应 的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。 具体研究按照已上市化学药品变更研究的技术指导原则 、 已上市中药变更研究技术指导原则和药品包装材料与 药物相容性试验指导原则 （ YBB00142002 ）等相关指导原 则开展研究。4.4.2.5 提供稳定性试验结果以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。一般应提供变 更前后 6 个月加速和 12 个月以上长期的稳定性对比数据。 汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）

17、 、 考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应 提供具体数值，不能以符合规定描述）及与 0 月检测结果进 行比较的变化率等信息。同时，应与原包装产品的稳定性情 况进行比较。4.4.2.6 提供稳定性研究实验图谱需目视检查的项目（如薄层色谱、显微鉴别等）应提供 相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、 试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认，并 由质量负责人签名复核。IR、UV、HPLC、GC 等需提供原始实验图谱的复印件， 根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并 建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存 盘路径的原始数据文件名、数据采

18、集时间、全部色谱峰的参 数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理 论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实 验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。有关物质图 谱应按质量标准规定的比例打印。4.4.2.7 稳定性研究结果评价对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用 图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部 合格，各考察项目随时间的变化情况及趋势，是否有变化异 常的数据及引起变化的原因，如果稳定性数据表明试验样品 的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所 申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分 析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显 示试验样品有降解趋势，且批次间有一定的变异，则应通过 统计分析的方法进行分析。4.4.3 变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监 督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知 （食 药监办注 2012132 号）的补充申请此类申请除了按照以上申报资料要求外，根据关于加 强药用玻璃包装注射剂