奥美拉唑生产工艺规程完整

1、.药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号： SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：审阅人：车间主任审阅日期：审核人：质保经理审核日期：批准人：总经理审批日期：执行日期：年月日分发部门：质量保证部2 份生产技术部 2 份设备部 1份年月日年月日年月日年月日. . .目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、 劳动组织与岗位定员11、 设备一览表及主要设备生产能力12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、 物料平衡

2、附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、 中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克. . .2、 英文名称： Omeprazole 、Losec3、 化学名称： 5- 甲氧基 -2- （ 4- 甲氧基 -3 ， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） - 甲基- 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑4、 分子式： C17H19N3O3S5、 分子式量： 345.426、 化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解。（二）临床用途消化性溃疡出血、吻合口溃

3、疡出血。应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2 受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做 质子泵 ，故本类药物又称为 质子泵抑制剂 。（四）包装规格要求及储藏包装规格：胶囊剂：每个胶囊 20。 注射液：每支 40。储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。二、原辅料、包装材

4、料质量标准及规格. . .物料名称编号规格标准质量指标特殊要求包装编号项目指标规格2，3,5-B-0199.5%桶装三甲基吡啶无水硫酸B-027487-性状外观白色粉末镁88-9含量： 98%熔点()：1124( 分解 ) ；相对密度 ( 水=1) ：2.66 ；溶于水、乙醇、甘油折光率： 1.56比重： 2.66三、化学反应过程主反应、副反应、辅助反应 2,3,5-三甲基吡啶 -N- 氧化物的合成 2,3,5- 三甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物的合成4- 甲氧基 -2,3,5-三甲基吡啶 -N- 氧化物的合成. . .磺酸（ 4-3,5- 二甲基 -2- 吡啶基） - 甲酯的合成 5

5、- 甲氧基 -2- 【（4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基） - 亚甲基硫 -1H- 苯并咪唑的合成奥美拉唑的合成. . .四、生产流程图（一）工艺流程图简图物料过程流向（二）工艺流程图2,3,5- 三甲基吡啶磷钨酸二氯甲烷加热搅拌30 H2O2保温 90萃取水合肼减压蒸馏H2O2浓硫酸搅拌加热. . .冷却乙酸乙酯萃取干燥浓缩加热搅拌甲醇钠减压蒸馏冷却二氯甲烷萃取无水硫酸镁干燥氯仿搅拌加热甲磺酸酐.干燥无水硫酸镁氯仿抽滤冷冻乙腈干燥无水硫酸铜洗涤水异丙醇浓缩碳酸钠异丙醇冷冻抽滤2- 硫基 -5- 甲氧基苯并 咪唑回流冷冻抽滤甲醇钠丙酮保温、搅拌水冷却二氯甲苯. . .五、工艺规

6、程（一）质量比： 2,3,5- 三甲基吡啶：磷钨酸： 30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢=109:9:115：少量：过量 2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 : 浓硫酸 :65%浓硝酸 :=54.8:0.21:0.23 2,3,5- 三甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物 :28%工业甲醇钠 : 无水甲醇 : 二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87 4- 甲氧基 -2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 : 氯仿 : 甲酸酐 : 异丙醇=43:2.13:67:0.54甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )- 甲酯 :2- 巯基 -5- 甲氧基苯并咪唑

7、:无水甲醇 : 工业甲醇钠 : 丙酮 =29.4:21.6:0.46:0.125:0.052 5- 甲氧基 -2- 【（4- 甲氧基 -3,5 二甲基 -2- 吡啶基） - 亚甲基】 1H苯并咪唑 :二氯甲苯 : 碳酸钠 : 水: 乙腈 =16.5:1.19:10.6:0.64:0.18（二）工艺操作过程（ 1）、2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物（ 2）将 2,3,5- 三甲基吡啶（ 87.2g ，0.72mol ），磷钨酸（ 7.2g,3.15mol ）加到250mol 三口烧瓶中，搅拌加热至 90，缓慢滴加 30H2O2（92.2g ，0.81mol ），约 2h 滴加完毕，继续保

8、温反应 16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得 96.6g 白色固体产物（ 2）收入 97.8 （ 2）、2,3,5- 三甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物将化合物（ 2）（54.8g ，0.4mol ）加到 500ml 三口烧瓶中，缓慢倒入 48ml 浓硫酸，搅拌加热至 90，滴加 70ml 浓硫酸与 82.6ml65%浓硝酸的混合液， 1.5h 滴加完毕，保温反应 5h 反应完毕，冷却至 0，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用

9、 5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得 68.5g 淡黄色固体（ 30），收率94.1%，mp： 6971（ 3）、2- 甲氧基 -2 ， ,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物（ 4）将化合物（ 3）（49.2g ，0.27mol ）和 105ml 28 的工业甲醇钠溶液加到 500ml 无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应 3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入 5碳酸钠水溶液，调节 PH至 8，用 100ml2 的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g 黄色油状物（ 1），无需精制可直接用于下一步反应。. . .

10、（4）、甲磺酸（ 4- 甲氧基 -3,5 二甲基 -2- 吡啶基） - 甲酯（ 5）将上一步放映粗品（ 4）（43g,0.26mol ） ,400ml 氯仿和甲磺酸酐 67g（ 0.39mol ）混合，搅拌加热至回流，反应 5h，回收氯仿，加入 100mL异丙醇，浓缩至干，在加入 100mL异丙醇，冷冻，抽滤得 48g 白色固体甲磺酸酯（ 5），HPLC（99.1 ），两部收率为 71.8 ， mp:111112(5) 、5- 甲氧基 -2- 【（4- 甲氧基 -3,5 二甲基 -2- 吡啶基） - 亚甲基】 1H苯并咪唑（ 6）化合物（ 5）（ 29.4g ，0.12mol ）， 2- 硫基

11、 -5- 甲氧基苯并咪唑（ 21.6g ， 0.12mol ）与 300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应 1h，反应完毕回收溶液，家务 20ml 丙酮，冷冻抽滤，得 30.8g 白色固体（ 6），收率 78，mp:118119。（6）、奥美拉唑（ 1） 化合物（ 6）（ 16.5g,0.05mol ）与 165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至 -20 保温反应 2h，随后加入碳酸钠（ 10.6g ，0.1mol ）和 200mL水，搅拌 0.5h, 分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g 白色粉末晶体。（三）重点工艺控制

12、点岗位控制点控制项目频数标准配料称重品种，规格，数量1次/批SOP投料品种，数量1次/批SOP搅拌加热时间，温度，速度随时/ 批SOP保温时间，温度1次/批SOP减压蒸馏压强，温度1次/批SOP萃取品种，速度1次/批SOP反应干燥时间，速度1次/批SOP调节 pH数量每次SOP浓缩时间每次SOP回流速度，时间每次SOP抽滤速度，时间每次SOP（四）异常情况处理机注意事项停水时 , 紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。. . .停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀( 不要关死 ) ，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。-六、中间体和

13、半成品质量标准和检验方法中间产品名称质量标准检验方法2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012,3,5- 三甲基 -4- 硝基吡啶 -N- 氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014- 甲氧基 -2 ， 3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01化物甲磺酸（ 4- 甲氧基 -3,5 二甲基 -2- 吡SOP-QA-304-01SOP-QC-304-01啶基） - 甲酯5- 甲氧基 -2- 【（4- 甲氧基 -3,5 二甲SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01基 -2-

14、吡啶基） - 亚甲基】 1H苯并咪唑七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）（一）危化品的防护救治名称理化性质危害性防护措施磷钨酸黄色结晶或白腐蚀眼睛、皮高于 NIOSH色粉末，无臭肤和呼吸道、REL浓度或尚水溶液为强氧使人引起迟发未建立 REL，化剂，游离酸几小时的肺水任何可检测浓为强酸。与碱肿度下：自携式金属、大多数正压全面罩呼常见金属、金吸器、供气式属氧化物、强正压全面罩呼还原剂、碳酸吸器辅之以辅盐和氰化物接助自携式正压触，性质不稳呼吸器。 逃定。与硫酸、生：装有机蒸氨、脂肪胺、气滤毒盒的空链烷醇胺、芳气净化式全面香胺、氨基化罩呼吸器 ( 防急救与治疗皮肤接触：脱去并隔离被污染的衣服

15、和鞋。对少量皮肤接触，避免将物质播散面积扩大。在医生指导下擦去皮肤已凝固的熔融物。注意患者保暖并且保持安静。眼睛接触：如果皮肤或眼睛接触该物质，. . .合物、有机酸酐、异氰酸酯、烯基氧化物、环氧氯丙烷不能配伍。毒面具 ) 、自携式逃生呼吸器。应立即用清水冲洗至少20min吸入：移患者至空气新鲜处，就医。如果患者呼吸停止，给予人工呼吸。如果患者食入或吸入陔物质不要用口对口进行人工呼吸；可用甲。向阀小型呼吸器或其他适当的医疗呼吸器。如果呼吸困难，给予吸氧。食入：吸入、食入或皮肤接触该物质可引起迟发反应，、确保医务人员了解该物质相关的个体防护知识，注意自身防护。双氧水无色透明液体，有微弱的特殊气味

16、。熔点 :-2( 无水）沸点： 158（无水）相对密度（水=1）： 1.46爆炸性强氧化剂。过氧化氢吸入本品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明。口服中毒出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、呕吐、一时性运动和感觉障碍、体温升高等。个呼吸系统防护：高浓度环境中，应该佩戴防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，建议佩戴自给式呼吸器。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜防护服：穿相皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15 分钟。就医。吸入：迅速脱. . .与可燃物反应别病例出现视放出大量热量力障碍、癫痫和氧气而引起 样痉挛、

17、轻着火爆炸。它 瘫。长期接触与许多有机物 本品可致接触如糖、淀粉、性皮炎。醇类、石油产品等形成爆炸性混合物，在撞击、受热或电火花作用下能发生爆炸。过氧化氢与许多无机化合物或杂质接触后会迅速分解而导致爆炸，放出大量的热量、氧和水蒸气。浓度超过74的过氧化氢，在具有适当的点火源或温度的密闭容器中，能产生气相爆炸。甲醇钠白色无定形易本品蒸气、雾流动粉末，无或粉尘对呼吸臭。甲醇钠溶道有强烈刺激于甲醇、乙和腐蚀性。吸醇。甲醇钠主入后，可引起要用于医药工昏睡、中枢抑业，有机合成制和麻醉。对中用作缩合眼有强烈刺激剂、化学试和腐蚀性，可剂、食用油脂 致失明。皮肤处理的催化剂 接触可致灼等。伤。口服腐蚀甲醇钠有

18、危险消化道，引起特性：遇水、腹痛、恶心，潮湿空气、酸呕吐，大量口类、氧化剂、 服可致失明和高热及明火能 死亡。慢性影响有中枢神经应防护服手防护：戴防护手套其他：工作现场严禁吸烟。工作后，淋雨更衣。注意个人清洁卫生。呼吸系统防护：可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。必要时佩带防毒面具。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。防护服：穿工作服 ( 防腐材料制作)。手防护：戴橡离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗 15 分钟。若有灼伤，就医治疗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或生

19、理盐水冲洗至少15 分钟。就医。. . .引起燃烧。系统抑制作用。乙腈无色透明液乙腈急性中体，有类似醚毒发病较氢的异香相对氰酸慢，可密度 :0.786. 熔有数小时潜点:- 45.7 C.伏期。主要沸点：症状为衰81.6 C.折射弱、无力、率:1.3441. 闪面色灰白、点： C，恶心、呕20吐、腹痛、C时黏度腹泻、胸0.35mPa.s. 临闷、胸痛；界温严重者呼吸度:274.7 C.及循环系统临界压紊乱，呼吸力:4.8332MPa.浅、慢而不有毒，易燃，规则，血压燃烧是有光亮下降，脉搏火焰可与细而慢，体水，甲醇，醋温下降，阵酸甲脂，发性抽搐，皮手套。吸入：脱离现其它：工作场至空气新鲜处。呼吸

20、困难后，淋浴更时给输氧。呼衣。单独存放吸停止时，立被毒物污染的即进行人工呼衣服，洗后再吸。就医。用。保持良好的卫生习惯。食入：误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。灭火方法：泡沫、砂土、二氧化碳。禁止用水严加密皮肤接触：闭，提供充脱去污染的分的局部排衣着，用肥风和全面通皂水和清水风。操作尽彻底冲洗皮可能机械肤。化、自动眼睛接触：化。操作人提起眼睑，员必须经过用流动清水专门培训，或生理盐水严格遵守操冲洗。就作规程。建医。议操作人员佩戴过滤式吸入：迅防毒面具速脱离现场（全面罩）、至空气新鲜. . .丙酮，乙醚，昏迷。可有氯仿，四氯化尿频、蛋白碳和氯乙烯混尿等。溶与水形成恒沸混合物用途。主要用于溶剂

21、大量用于 C4 馏分中组分中的分离：从植物油和鱼肝油中分离提纯脂肪酸；也是合成橡胶、树脂、纤维、涂料以及制药工业中良好溶剂此外，还可以用于合成乙胺、乙酸等，并在织物染料、和照明工业和香料工业中自给式呼吸处。保持呼器或通风式吸道通畅。呼吸器，穿如呼吸困胶布防毒难，给输衣，戴橡胶氧。如呼吸耐油手套。停止，立即远离火种、进行人工呼热源，工作吸。就医。场所严禁吸食入：饮足烟。使用防量温水，催爆型的通风吐。用系统和设1:5000 高锰备。远离易酸钾或 5%硫燃、可燃代硫酸钠溶物。防止蒸液洗胃。就气泄漏到工医。作场所空气中。避免与氧化剂、还原剂、酸类、碱类接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备相

22、应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残. . .（二）劳动保护1、根据工种的需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等劳动保护品，并适当配备防尘设施2、机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1 米3、操作间温湿度适合，通风设备良好4、洁净室内一般照明的照度不低于300lax5、保证洁净室内没人每小时新鲜空气量不少于40m3（三）技术安全1、车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口2、生产区的人行道和车道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明措施3、劳动厕所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材4、生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运

23、行5、为防止和小陈生产过程中的伤亡事故，不想采取相应安全措施，进行安全培训（四）安全防火防毒制度1. 有毒有害物的防范措施对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。2. 火灾、爆炸防范措施装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。八

24、、综合利用与三废治理名称日产出量主要成分回收处理方法二氯甲烷二氯甲烷蒸馏甲醇钠甲醇钠蒸馏氯仿氯仿循环生产利用含甲醇的废水甲醇经提纯后可回用. . .九、操作工时与生产周期工序工段操作工时（ h）生产周期（ h）加料第一步0.5搅拌加热0.5滴加221保温反应16减压蒸馏1萃取0.5浓缩干燥0.5搅拌加热第二步1滴加1.5保温反应510冷却0.552.5分层0.5萃取0.5浓缩干燥1搅拌加热第三步3减压蒸馏15.5调节 pH0.5干燥萃取1搅拌加热第四步5浓缩至干17冷冻抽滤1搅拌加热第五步24回流1. . .冷冻抽滤1混合搅拌 第六步 0.55冷却保温2搅拌0.5浓缩干燥1冷冻抽滤1十、劳动组

25、织与岗位定员岗位人员数量工作制度车间主任1白班技术员1白班统计员1白班班长3三班倒操作人员6三班倒领料1白班十一、设备一览表及主要设备生产能力序设备数号设备名称编码型号技术规格量材质生产厂家. . .四川东华包装1轻质皮带输送机0101YQ12/170-10 米/ 分1不锈钢食品机械公司江苏常熟中药2输送机0104SS-31钢机械厂太仓市除尘设3单击除尘器0108PL-6005不锈钢备总厂永川通用机械4多能提取罐0201直筒式3m33不锈钢设备厂四川江北机械5三足式离心机0202SS-800-N2不锈钢厂永川通用机械6提取液贮罐0203立式6m32不锈钢设备厂浙江瓯海制药7三效节能浓缩器0205SJN-20002000kg/h1不锈钢机械厂永川通用机械8浸膏计量罐0211立式1m31不锈钢设备厂高速离心喷雾干锡山市喷雾造9燥机0206GLZ-150150kg/h1不锈钢片干燥设备厂上海远东制药10不锈钢粉碎机022530B-IV1不锈钢总厂上海思安微波微波干燥灭菌设应用技术研究11备0229WHGM2D-51聚丙烯所温州制药设备12多向运动混合机1402HD-600400L1不锈钢厂江阴瑰