酰胺的合成MA070718ppt课件

1、经典有机合成反应讲座(一)羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: : 这一反应是这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将例如将a a- -羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成水及过量的苄胺，则生成a a- -羟基乙酰基苄胺羟基乙酰基苄胺: :hoch2

2、cooh+phch2nh290ochoch2cnhch2pho氯甲酸酯氯甲酸酯法法: :主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐, ,而而后再与胺反应得到相应的酰胺。后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的这一反应如果酸的a a- -位位阻大或者连有位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 coohphclcooet, net3chcl3, -205oc, 1.5hnh

3、3 (gas)rt, 30minphnh2o91%bochnohobochnoooobochnnhoc5h11c5h11nh2nmm, dmfr.t.33%oobnoch3coohoobnoch3conh2clcooc2h5, tea, thf, then nh3 (g)-20c to rt.65%羰基二咪唑羰基二咪唑: :应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(cdi)(cdi)与羧酸反应得到活性较与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅分离出来。但一般来说其不用分离，反应

4、液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(cbmit)(cbmit)的缩合性的缩合性能更好。该类反应由于能更好。该类反应由于cdicdi或或cbmitcbmit会和过量的胺反应得到会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 1当量。最近有当量。最近有人发现应用人发现应用cdicdi合成合成weinrebweinreb 酰胺是一个较好的方法。酰胺是一个较好的方法。 nnonnmeotf (2 eq

5、.)ch3no2, 10ocnnonn-otf2cbmitnnonncdich2cl2, 0oc, 30minoorcoohronnnh2onhrt, overnightoor=tbsohooohtbsohoon(ome)me1. cdi, ch2cl22. hn(ome)me. hcl93%23oc, 3 hrco2hnophso2clo2nnsclet3n, dmap, ch3cnoosoono2phnhmert, 40 mincoohohmscl, (phch2)et3n+.cl-ch3cn, 50oc, 15 minoosooohh2nnreflux, 10 minnhoohnsynt

6、hesis 1989, 745cbzhncoohboc2ocbzhnoooonh3cbzhnnh2orcooh. py + (boc)2oroooonh4hco3ronh2+ buoh + co2nornnornnornnornnorhnorgoshnorgoononodccncnnncn.hcledcdicncn碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）hncnr2r1oroxrxornor3ncnhr2r1oror1nronhor2x = activatorohncorr2nr1nhcnr1r2oror3r4nhr4path apath bpath apath bbyproduct碳

7、二亚胺类缩合剂法（二）碳二亚胺类缩合剂法（二）nnnnnnnohnnnnohnooohnooohnooohffffohfdmap4-ppyhosuhobthoatnhpinhnipfpoh三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较rohonhcnr1r2oronnnhoroonnnrnor3r3r4nhr4sooho2cho2cco2hco2h+h2nco2bu-tco2bu-tco2bu-tsoooooohnhnrrhnrnhrr =co2bu-tco2bu-tco2bu-t1dcc60%dmf, 25oc, 23 hrthpohnobzthponobzonh2bn i) fmoc-phe

8、-oh, hobt, dic, dmf, rt.ii) 20% piperidine, ch2cl285%三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较brnhnh2+ohobrnhnhoedc, hobt, dcm99%0oc to rt.soonroh2nphsoonronhphobochnr = (ch2)6nhbocedc, hobt, nmm dmfrt., 18 hr78%用用edcedc缩合法合成酰胺缩合法合成酰胺鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）clnnnnonooonn-bf4onn-bf4tstutntunnhatu-pf

9、6nnnonnhbtu-pf6nnnonnhctu-pf6nnnonntbtu-bf4nnnnonnhapyu-pf6nnnonnhbpyu-pf6noo鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）鎓鎓盐类的缩合剂法（一）盐类的缩合剂法（一）nnnnohorornhor1+hoatnnnnonnnnoronh2r1intramolecular general basecatalysis enhances reactivitynnnnoro+nnonnnopnnbop-pf6nnnnopnn-pf6npybopnnnnopnn-pf6npyaop鎓鎓盐类的缩合剂法（二）盐类的缩合剂法（二）noo

10、ohoclnooonh2clpybop, hobt, nh4clnhohoohoonh2oohcl+nhhoooohnoobop, tea, ch3cn202122rt., 1.5 hr98%tetrahedron 61 (2005) 4035c4041nhn(ch2)3omehoocnhn(ch2)3omeono2324pyboponhnmm/dmfrt., 3 days65%鎓鎓盐类的缩合剂法（二）盐类的缩合剂法（二）pybop, hobt, nh4clonnfnooooonnfnonoo2526diea/dmfrt., 20 min62%dppapn3smptacrystalline,

11、stableetopcnoetodecpnponcloooophpclophphopn3ophosynth. commmun. 1993,23, 349dpp-clbop-cl有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂nponcloooobop-clroho+baseroopnonoooornoooonhohoohnonh2+onhoonhohnipr2net, bop-cl, dcmrt., overnightnoooooh+phnmeooconh2coomeh3ch2nnoooophnmeooconh2coomech3hndppa/dmf0oc for 2 hr, then rt. for overni

12、ght81%coohph2pcl (dpp-cl)et3n, acoet, -10ocoopophphphnh2et3n, rt, 12 honhphsynthesis 1980, 385有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂pph3+ropph3.cx3orco2h, base-hxr1nhr2rnor2r1+ ph3p=o+ hcx3co2h+ nh2pph3, cbr4, net3r.t., 15 minonh cx4ph3px . cx3373839nnnclmeomeoonrt, 30 minnnnnmeomeoocl-dmtmm, rt 12 ho2ncoohphnh2o2nconhph92

13、%meoh or watertetrahedron 2001, 1551-1558oho+h2nonhccl3coccl3, pph3, dcm-78c to r. t.95%其它缩合剂其它缩合剂ph3pnbsnooph3porobrrcooh-nhsnh2hopyridine, -25chohnoph3pbr98%第二部分第二部分: :氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应 酰卤酰卤( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )与氨或胺作用是合成酰胺的最简便与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。的方法。 通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅

14、速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。速度。 常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的

15、有机碱与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有nana2 2coco3 3, nahco, nahco3 3, k, k2 2coco3 3, , naohnaoh, koh, koh等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如dmapdmap等，有时也可不加任何碱

16、直接由胺和酰氯高温回流反应得等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。到酰胺。 oohoclsocl286%bnooohobnooclooxalyl chloridedcmrt. to refluxquantitativelynnnclclclo2noohet3n/ccl4o2nocl+58%酰卤的制酰卤的制备备nhprotco2hrprot = protecting group+nnnfffc5h5n/dcmnhprotcofrnnnohohho+rt.酰卤的制酰卤的制备备nh2nophphcoetocl+nhnophphcoetophpyridine/dcm25oc, 2h

17、r80%clo+h2nhooonhohona2co3aq.thfrt., 1 hrclo+toluenensnh2heatingnsnhonhprotcofrnhprotronhr1 nmm/acetonitril, rt., 4 hror 10% nahco3 aq./dcm, rt., 2 hr酰卤的酰化制备酰酰卤的酰化制备酰胺胺第三部分第三部分: :氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反氨或胺与酸酐的酰化反应应nnh2nfnoohnoooonnhnfnoohnoonet3, ch2cl2rt., 2 hr80%meoooornh2meoohoomeoohoo+

18、nhrnhr低温majorminoro2nooornh2o2nohooo2nohoo+nhrnhr低温majorminor酸酐一般不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。 第四部分第四部分: :其他缩合方法其他缩合方法 honhboconhnh2hobochnoohnhboconnohnhhnisopentyl nitrite/dmfnnh2nnh2+hcl, dioxane, nmm54%ocoohonossdeci, hobt, dcm86%onossme3sioohnome3sioonh2o+dcmrt., overnight3 3- -酰酰基基- -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成3 3- -酰酰基基- -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成酰酰胺胺quantitative yield第五部分第五部分: :酯交换为酰胺酯交换为酰胺nooooonoh2nooonh4oh conc. aq.etoh, rt, 14 h92%nhoocooetnhooconh2nh3/ meohrt., 3 daysncoomenh4oh conc. aq.nconh2etoh, 80oc, 2 days55%ncoo