颗粒剂工艺操作流程风险评价方案汇总

1、颗粒剂工艺操作流程 风险评估方案第 1 页 共 17页颗粒剂工艺操作流程风险评估方案文件编码TRTxxxx xxx-xxCopy No安装位置房间起草人日期验证小组会签项目负责人：日期：验证记载批准日期生效日期验证协调员：日期：00动力设备部负责人：日期：01计划供应部负责人：日期：02生产技术部负责人：日期：0304质量控制部负责人：日期：质量保证部负责人：日期：质量副总：日期：（批准人）分发单位部份部 制 控 量 质份份份份颗粒剂工艺操作流程 风险评估方案第 2 页 共 17页1. 主题内容与适用范围本程序规定了颗粒 剂工艺操作质量风险管理的管理内容和要求。 适用于颗粒剂产品生产周期内全过

2、程进行的风险识别、评估、控制、沟通与审核的管理。2. 目的使用失效模式与影响分析（ FMEA）工具，通过对颗粒剂工艺操作质量风险的分析、识别和 评价，制定合适的风险控制措施，使风险降低至可接受的范围内，并对全部风险管理活动进行 记录，用来证明颗粒剂工艺操作风险管理的符合性，并为产品设计 / 生产和产品安全性评估提 供相关的依据。3. 术语 质量风险管理：在整个产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系 统过程。风险：危害出现的可能性和严重性的组合。 风险分析：与一些确定危害相关的风险估计。 风险识别：系统地使用信息以来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源。 风险控制：实施

3、风险管理决策的行为。风险评估：在风险管理过程中，对用于支持风险决定的信息进行组织的系统程序。4. 依据标准、法规与指南质量风险管理程序TRT1202015药品生产质量管理规范 2010 年修订 药品 GMP指南2011年 8 月第一版验证管理程序TRT12050015. 人员职责与权限风险小组成员工作内容组长负责质量风险管理验证的组织工作，全面协调进度，并负责设备及空调厂房的风险管理评价结果的汇总分析。副组长负责质量风险管理验证的组织工作，全面协调进度，并负责工艺及其它公用系统的风险管理评价结果的汇总分析。成员负责起草质量风险管理计划、培训小组人员及设备及空调厂房质量风 险管理过程的具体实施工

4、作和操作人员操作技能的确认。负责起草质量风险管理计划、培训小组人员及工艺及其它公用系统质 量风险管理过程的具体实施工作和负责质量风险管理工作中的工艺部 分确认。参与质量风险管理全过程的具体实施工作。负责质量风险管理工作中的产品质量抽查工作及质量风险管理工作实施与 记录。负责文件审核，监督质量风险管理实施情况负责质量风险管理工作中质量检验项目的取样， 检验，出具检验报告颗粒剂工艺操作流程 风险评估方案第 3 页 共 17页6. 概述本方案对颗粒剂工艺操作风险管理情况进行了系统的描述，其生产周期包括从原辅料入库 至成品入库全过程。针对生产周期中各个工序涉及的生产物料、生产方法、生产环境、生产产 品

5、所使用的关键设施及系统、 生产设备及各工序产品的质量、关键控制因素、预期用途等进行 质量风险识别、评价、控制、沟通、回顾并制定产品质量风险管理过程表。7. 风险分析 描述产品生产过程中使用的物料、涉及到的主要工艺设备、关键设施及系统、生产所处环 境与控制因素情况。7.1 生产流程图及生产工序控制表颗粒剂工艺流程图原辅料中药材前处浸膏提取粉碎过筛配料一般生产区 D 级洁净区C 级洁净区7.2 各工序使用仪器设备、所处环境、使用物料、中间控制一览表工序所用仪器或设备所处环境使用物料中间控制中药 材前 处理循环水洗药机、 直线往复式切 药机、热循环烘箱、炒药机、 电子秤一般生产区生产指令要求的全部原

6、 辅料包括工艺用水中药材数量、水分、切 制大小、提取工艺要求 的粉碎目数颗粒剂工艺操作流程 风险评估方案 第 4 页 共 17页提取提取罐、储存罐、双效浓缩器、 外循环浓缩器、 醇沉罐、 电子 秤一般生产区 （收膏间为D 级洁净区）生产指令要求的全部原 辅料包括工艺用水浸膏的相对密度、溶化 性、性状、收率粉碎过筛粉碎机、振荡筛、电子秤C级生产指令要求的全部原辅料原辅料目数、数量；检 验合格的原辅料配料电子秤C级生产指令要求的投料量投料量软材槽形混合机D级配料工序的合格中间体含量检测、水分均匀度检测制粒旋转式制粒机D级合格的软材、筛网工艺要求的湿颗粒干燥沸腾干燥床、温度显示仪D级合格的湿颗粒干燥

7、失重、干燥失重均匀度整粒振荡筛D级合格的干颗粒、外加辅 料、筛网工艺要求的粒度总混二维混合机D级整粒工序的合格中间体颗粒均一性、各项质量 指标、物料平衡率内包颗粒分装机、电子天平D级合格的颗粒、内包材装量差异、外观、渗漏外包全自动热收缩包装机、 打印机一般生产区合格的内包产品包装规格及包装质量； 成品质量电子监管赋码流水线一般生产区合格的外包产品监管码粘贴外观、正确性入库无一般生产区合格的物料和成品物料标准管理规程8. 生产工艺流程的质量风险识别、评价8.1 利用失效模式与影响分析 （FMEA）对生产工艺流程的质量风险进行分析、 评价。具体如下：数字等 级严重性发生频率可测量性最大风险分值人员

8、安全、环境、 GMP产/ 品、生产、成本和能源历史、环境、范 围自动化操作、 手动操 作、操作人员确认1低低低12中中中83高高高27从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性（S）化为轻度（ 1）、中度（ 2）、严重（ 3）风险发生概率 （O）划分为很少（ 1）、偶尔（ 2）、经常（ 3）、可检测性 （D） 划分为可检测效果明显（ 1）、通过管理手段可检测（ 2）、几乎无法检测（ 3）。8.2 风险可接受标准风险优先数（ RPN）=风险严重性 （S） 风险发生概率 （O） 可检测性 （D） ，一般情况下，风险得分风险描述应对措施12极低可忽略34低可接受，考虑收益和支

9、出降低至尽可能低68中采取适当的措施降低至可接受风险得分9中高必须采取措施降低至可接受风险得分颗粒剂工艺操作流程 风险评估方案 第 5 页 共 17页1218高必须采取措施降低风险得分27很高考虑改造设备9. 通过质量风险分析，风险评估表见下表：颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 1 页 共 17页9.1 人流与物流风险管理过程记录分析编 号工 艺 步 骤子步 骤风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动潜在的危害或偏差潜在的影响严 重 性S潜在的原 因发 生 概 率 O现行控制措施可检 测性D起 始 RPN风 险 水 平风险控制措施或 验证活动确 认 周 期1人 流人员进出车间a. 外来

10、人员未经批准或 经批准但无车间人员指 导进入生产岗位b. 内部员工未按规定的 更衣程序进出生产岗位洁净 区二更 受到污染3a. 人 员 进 入控制不 当b. 不符 合 人员进出 操作规程c. 人员 培 训不到位2a. 控制人员出入， 做好外 来人员进入车间记录b. 厂房设计上只有经过 更衣室才能进入生产岗 位以及不同级别洁净室 c. 人员进出操作规程培 训到位d. 洗手及消毒设施配置 到位16中a. 检查车间的进入控 制及人流。b. 检查人员进出操作 规程培训情况及记录 c. 检查 人员 卫 生知 识、洁净区管理规定 培训情况及记录。2物 流物料 进出 内部 中转a. 物料（含成品）进出 差错

11、b. 中间体中转差错c. 未按规定的程序清洁 消毒洁净 区受到 污染 ，产品 出现 混淆和 差错3a. 无 标 识 放置混乱b. 交接 不 合规c. 物料控 制不当1a. 物料进出、 交接、放置 处于受控状态b. 对操作人员进行物料 进出操作规程培训到位13低a. 检查车间的物料进 入控制。b. 检查物料进出操作 规程培训情况及记录9.4 颗粒剂质量风险管理过程记录编工艺风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 2 页 共 17页号步骤潜在的危 害或偏差潜在的 影响严重 性S潜在的原因发生 概率O现行控制措施可检 测性D起始RPN风险 水平风险控制措施或

12、 验证活动确认 周期1，错误的药 材产品成份错误3没有根据生 产指令操作11、对操作人员进行中药材相 关知识培训， 提升其对中药材 的准确识别能力； 2、按照生产指令备料，执行 双人复核制度；及时做好标 识；13低a. 检查操作人员进行中药材 相关知识培训情况b. 检查标示的正确性2，中药 材前 处理错误的称 量产品成 份比例 错误3称量器具失 效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查使用的称量器具效期及检定情况3，净制不干 净泥沙等 杂质污 染影响 浸膏溶 化性3没有按照SOP 操作21、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能、中药炮制知识培训；16中在工艺验证中确

13、认净制情况、 中 药饮片炮制知识及技能培训情 况2年4，药材干燥 时温度过 高产品失 效3没有按照SOP 操作11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能、中药炮制知识培训；13低检查中药饮片炮制知识及技能培训情况5，药材干燥 时温度过 高产品失效3热循环烘箱 性能不稳定1加强设备日常检查与维护保养13低检查设备日常检查与维护保养情况6，人员操作 技能欠缺操作差 错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能 培训；13低检查员工接受培训情况进行确认7，提取错误的原 辅料产品成份错误3没有根据生 产指令操作11、对操作人员进行原辅料相 关物理和化学知识培训， 提升

14、其对原辅料的准确识别能力； 2、按照生产指令备料，执行 双人复核制度；及时做好标 识；13低检查操作人员进行原辅料相关 物理和化学知识培训情况， 检查 其对原辅料的准确识别能力颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 3 页 共 17页8，错误的称 量产品成 份比例 错误3没有根据生 产指令称量11、按照生产指令称量备料， 执行双人复核制度，做好标 识；2、下工序在领用时执行双人 复核交接；13低检查双人复核制度执行情况9，错误的称 量产品成 份比例 错误3称量器具失 效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查所使用的称量器具效期及检定情况10，收膏间环 境不符合 要求产品可能污

15、染3空调系统失 效11、日常生产环境温湿度、压 差检测；2、每季度对环境悬浮粒子、 沉降菌、浮游菌进行检测；13低及时检测温湿度、压差、风速、 风量、换气次数、 照度、 悬浮粒 子、沉降菌、浮游菌等项目11，收膏间环 境不符合 要求产品可能污染3环境清场不 彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13低检查清场情况12，人员操作 技能欠缺操作差 错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能 培训；13低检查员工接受培训情况进行确认13，环境不符 合要求产品可能污染3空调系统失 效11、日常生产环境温湿度、压 差检测；2、每季度对环境悬浮粒子、 沉降菌、浮游菌进行检测；13

16、低及时检测确认温湿度、 压差、 风 速、风量、换气次数、 照度、 悬 浮粒子、 沉降菌、浮游菌等项目14，粉碎环境不符 合要求产品可能污染3环境清场不 彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13低检查清场情况15，过筛物料超过 效期产品失 效3没有检查物料的效期1物料采购、检验、使用前均有检查和复核13低对物料效期进行跟踪记录16，错误的原 辅料产品成 份错误3没有根据生 产指令操作11、对操作人员进行原辅料相 关物理和化学知识培训， 提升 其对原辅料的准确识别能力； 2、按照生产指令备料，执行 双人复核制度；及时做好标 识；13低检查操作人员进行原辅料相关 物理和化学知识培训情况， 检查

17、其对原辅料的准确识别能力17，筛网不准物料粒2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛12低检查筛网发放、使用记录颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 4 页 共 17页确度不符 合工艺 要求网使用前检查及复核18，筛网使用 中破损物料粒 度不符 合工艺 要求2筛网使用中 破损2使用过程中，加强检查，发现 破损及时更换， 并重新处理物 料14低检查筛网使用中有无破损及破损后的处理措施19，配料错误的称 量产品成 份比例 错误3没有根据生 产指令称量11、按照生产指令称量备料， 执行双人复核制度，做好标 识；2、下工序在领用时执行双人 复核交接；13低在工艺验证中确认物料称量的正确性20，错误的称

18、量产品成 份比例 错误3称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正13低检查所使用的称量器具效期及检定情况21，错误的生 产文件产品失 效3操作文件非现行版本1及时收回过期文件， 操作现场 仅存现行文件13低检查操作文件的有效性、 完备性22，错误的生 产文件产品失 效3生产指令错 误1生产指令由专人下达、 双人复 核13低检查生产指令的正确性23，人员操作 技能欠缺操作差 错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能 培训；13低检查员工接受培训情况24，环境不符 合要求产品可能污染3空调系统失效11、日常生产环境温湿度、压 差检测；2、每季度对环境悬浮

19、粒子、 沉降菌、浮游菌进行检测；13低定期检测温湿度、压差、风速、 风量、换气次数、 照度、 悬浮粒 子、沉降菌、浮游菌等项目的有 效性25，环境不符 合要求产品可能污染3环境清场不 彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13低检查清场情况26，制粒干混、湿混 不足或过 度产品不均一3未按操作规 程执行11、加强培训与考核；2、对设备进行干混、湿混时间预设定；13低检查干混、湿混时间27，干混、湿混 不足或过产品不均一3槽型混合机 设备性能不1加强设备日常维护保养；13低检查设备维护情况颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 5 页 共 17页度可靠28，干燥温度 超出控制 范围水份超 标或

20、含 量下降3未按规定温 度执行2严格按照工艺参数执行， 加强 培训与考核；16中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间2年29，干燥温度 超出控制 范围水份超 标或含 量下降3对温度调节 不及时2严格按照工艺参数执行， 及时 做好调节，加强培训与考核；16中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间2年30，干燥温度 超出控制 范围水份超 标或含 量下降3沸腾干燥机 热分布不均 匀2加强设备日常维护保养； 定期 检测热分布均匀性212高在设备验证中确认沸腾干燥机热分布均匀性2年31，筛网不准 确物料粒 度不符 合工艺 要求2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛网使用前检查及复核13低检查筛网使用的正确性2

21、年32，筛网不准 确物料粒 度不符 合工艺 要求2筛网使用中 破损2使用过程中，加强检查，发现 破损及时更换， 并重新处理物 料14中检查筛网使用中有无破损及破损后的处理措施2年33，总混时间 不足或过 度产品不均一3未按操作规 程执行21、加强培训考核；2、对设备的总混时间预设定，严格执行；16中在工艺验证中确认总混时间及物料的均一性2年34，总混时间 不足或过 度产品不均一3一维混合机 性能不可靠1加强设备日常检查与维护保养13低检查一维混合机维护情况35，颗粒 分装干颗粒称 量错误物料平 衡不准 确2未执行双人 复核11、严格执行双人复核制度， 做好标识；2、下工序在领用时执行双人复核交

22、接；12低检查物料称量与标识36，干颗粒称 量错误物料平 衡不准 确2称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正24低检查所使用的称量器具效期及检定情况37，错误的生 产文件产品失 效3操作文件非现行版本1及时收回过期文件， 操作现场 仅存现行文件13低检查操作文件的有效性、 完备性颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 6 页 共 17页38，错误的生 产文件产品失 效3生产指令错 误1生产指令由专人下达、 双人复 核13低检查生产指令的正确性39，干颗粒桶 签丢失物料信息丢失1未及时标识2及时标识、双人复核12低检查物料标识的规范性与有效性40，干颗粒桶 签丢失物料信 息丢

23、失1桶签丢失1检查桶签粘贴牢度11低检查物料标识的规范性与有效性41，人员操作 技能欠缺操作差错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能 培训；13低检查员工接受培训情况进行确认42，环境不符 合要求产品可能污染3空调系统失 效11、日常生产环境温湿度、压 差检测；2、每季度对环境悬浮粒子、 沉降菌、浮游菌进行检测；13低定期检测温湿度、压差、风速、 风量、换气次数、 照度、 悬浮粒 子、沉降菌、浮游菌等项目的有 效性43，环境不符 合要求产品可能污染3环境清场不 彻底11、清场后检查；2、生产前进行复查13低检查认清场情况44，水份超标水份不 符合质 量标准3环境温湿

24、度控制不当21、严格按照工艺控制点执行；2、减少物料暴露时间；16中在工艺验证中确认分装颗粒水分2年45，错误的复 合膜产品混 淆3未双人复核1按照生产指令领料， 执行双人 复核制度，及时做好标识；13低检查复合膜的使用情况46，装量及差 异超出规 定范围产品质 量不符 合标准3未及时称 量、调节设 备2严格按操作规程执行， 加强检 查；16中在工艺验证中确认颗粒剂装量及差异2年47，装量及差 异超出规 定范围产品质 量不符 合标准3微电脑自动 颗粒分装机 性能不可靠2加强设备日常维护保养， 定期 检查。16中在设备验证中确认颗粒分装机性能2年48，批号、效期 打印不正 确产品混 淆3未按生产

25、指 令执行，未 双人复核1按照生产指令操作， 严格双人 复核13低检查批号、效期打印正确性49，外观质量 不符合要 求外观质 量不符 合标准3温度超出规 定范围，热 合压力不合 适2严格按照工艺参数执行16中在工艺验证中确认产品外观质量2年颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 7 页 共 17页50，外观质量 不符合要 求密封不 严、质量 不稳定3颗粒分装机 性能不可靠2加强设备日常维护保养， 定期 检查。16低在设备验证中确认颗粒分装机的性能2年51，人员操作 技能欠缺操作差 错3培训不到位11、员工培训合格后上岗；2、每年对员工进行操作技能 培训；13低检查员工接受培训情况2年52，清场

26、不彻底产品混淆3清场不彻底1生产前和生产后均有清场检查和复核；13低检查清场情况2年53，包装材料 错误产品混淆3未双人复核1按照生产指令领料， 执行双人复核制度，及时做好标识；13低检查包装材料使用情况2年54，批号、有效 期打印错 误产品差错3未按生产指 令执行，未 双人复核1严格按照生产指令执行， 执行 双人复核制度13低检查批号、有效期打印情况2年55，外包 装复合袋封 口不牢固， 不整齐客户投 诉2多功能薄膜 封口机性能 不可靠2加强设备日常维护保养， 定期 检查。14低检查封口机机的性能2年56，复合袋封 口不牢固、 不整齐、胀 气客户投 诉2人员操作技 能欠缺，责 任心不强2加强

27、员工操作技能和质量意识培训14低检查复合袋封口情况2年57，包装数量 差错客户投 诉2手工包装责任心不强2加强员工质量意识培训；14低检查包装数量的正确性， 列入绩 效考核2年9.5. 工艺设备质量风险分析9.5.1. 旋转制粒机工 艺 步 骤风险识别风险分析风险评 价控制措施及验证活动编号潜在的危 害或偏差潜在的影响严 重 性 S潜在的原因发 生 概 率 O现行控制措施可 检 测 性 D起 始 RPN风 险 水 平验证活动确认 周期颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 8 页 共 17页1转 速转速不稳 定效率、质量有影响。2a. 不当的设备操作、 设计，b. 不当的工艺参数2a. 使用控

28、制系数 调整设备b. 控制工艺参数14低a. 确认设备连接及关键仪表地校准b. 确认清晰顺序的正确操作d. 确认切碎、搅拌密封无泄漏。e. 确认安全保护装置安全可靠。f. 确认自动转动部分平稳、灵活 g 确认控制系统灵敏、可靠 , 功能设 置显示和控制正确2年2工 艺 参 数 确 定制 的 湿 粒 干湿、粒度 不均匀，硬 度不够效率、质量有影响。2进湿材进速不稳定、筛网破损2a、设备、仪器定 期进行维护保养 及校验 b 规范操作14低2年9.5.2 沸腾干燥机编号工 艺 步 骤风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动潜在的危害 或偏差潜在的影响严 重 性 S潜在的原因发 生 概 率 O现行控

29、制措施可 检 测 性 D起 始 RPN风 险 水 平验证活动确认 周期1准 备仪表缺乏准 确、稳定、 可靠性。不能准确显示内部实际温度2a. 粉尘污染，b. 系统压力不稳2a. 使 用控制 系 数 调整设备b. 控制工艺参数14低a. 确认仪器、仪表，应经专人检验 合格，量程应能满足所示介质要求。b. 工艺参数的恰当调节2年2运 行捕集袋损 坏、送风不 够、压力不 稳定进风温 度不能控沸腾效果差，干燥不彻 底，温度高影响主药含量3a. 捕集袋清洁不 及 时，或有破损；送风 量达不到标准b. 气垫密封性不够， 未安装空气过滤器， 蒸汽及温度不可控1a. 控 制 系 统 灵 敏、可靠b. 管道、阀

30、门保 温完好、 箱门密封 性好26中a. 确认干热空气温度满足工艺要求b. 确认灭菌器的密封门安全可靠， 无 泄漏。c. 确认电气、仪表系统安全可靠。d. 通过热图确认箱内冷点，比较腔 内实际温度与设备显示温度是一致e. 各部温度差异符合标准f 确认水份、颗粒含量符合标准2年颗粒剂工艺操作流程质量风险评估方案 第 9 页 共 17页9.5.3 颗粒分装机编 号工艺 步骤风险识别风险分析风险评 价控制措施及验证活动潜在的危 害或偏差潜在的影响严 重 性S潜在的原因发 生 概 率 O现行控制措施可 检 测 性 D起 始 RPN风 险 水 平验证活动确认周 期1准备仪表缺乏 准确、稳 定、可靠 性。热封效果差、打字不清晰2a. 人员操作不当b. 仪表失效2a、设备、仪器定 期进行维护保养 及校验 b 规范操作14低a 确认仪器、仪表，应经专人检验 合格，量程应能满足所示介质要 求。b. 确认正确操作2年2运行密封性差密封性有影响3a. 温度设定不合要 求b. 温控表失灵。c. 加热管故障3a. 加热温度未达 到生产工艺要求b. 检修或更换有 效温控表c. 检修或更换加 热管19中 高a. 确认传动部位运 转平稳、灵活b. 确认电气、仪表系统安全可靠。c. 确认安全保护装置灵敏可靠a. 确认功能设置显示和控制正确b. 确认装