药品生产工艺核查及补充申请

1、1、关于开展药品生产工艺核对 工作的公告（征求意见稿）2016年8月9日2、药品和实际生产工艺与报监管部门批准的生产工艺是否一致。现行工艺注册申请补充申请日期日期内容内容2016/10/1前完成自查报省局2016/11/1日前各省局汇总后上报国家总局2016/11/1起国家局组织飞行检查（不符按假药处理）2017/6/30日前完成在产品种在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等工作2017/12/31完成暂不生产品种暂不生产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等工作自查工艺一致上报等待飞检工艺不一致补充申请补充申请等待审批检查保持现状未来被飞检报批工艺再注册工艺长期保存的工艺规程，验证，生产

2、记录 生产工艺变更的界定：1、一类变更：一般不会影响产品质量，不需要进行系统的研究验证工作。（企业自行处理）2、二类变更：需要证明不会对产品质量产生影响。（需报省局备案）3、三类变更：对产品质量产生显著影响产品质量产生显著影响，需证明不会对其有负面影响。（补充申请补充申请） 补充申请是生产工艺变更审批的补充申请是生产工艺变更审批的唯一合法途径唯一合法途径。变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书，标签载明事项的改变生产工艺改变生产工艺影响影响 药品质量药品质量的相关事项 2016/10/29日，吴浈局长讲话：一、工艺是制造产品的流程过程，这个过程必须固必须固定定。二、工艺改进是一个科学

3、发展的过程，只要改的比只要改的比原来好原来好，我们肯定是支持的。三、如果是改变工艺不改变质量，企业报备案；如果影响质量影响质量，就要补充审批报批(走补充申请）。1、专用审批通道。2、限定审批时间时间4040个工作日个工作日。3、满足两个前提的可以在不停产不停产的情况下提出补充申请。 两个前提两个前提：1、2007年前发生变更，正常生产，工艺稳定、未发现安全性有效性的问题。2、变更后的生产工艺属于技术进步或创新。 （自己确定）1、药品注册及管理的各种法规。2、药典。3、各种变更及不同剂型的技术指导原则技术指导原则。4、企业注册资料、工艺规程、批生产记录。1、申请表。2、药品批准文件。3、证明性文

4、件。4、药学研究药学研究。5、药理毒理。1、化合物结构，晶形、粒度、有关物质、有机杂质、无机杂质、残留溶剂的确认。（杂质的分类、来源、定性，限度，档案建立）2、分析方法的建立和验证。（专属性、精密度、准确度、检测限、定量限、线性、范围、耐用性、适用性）3、降解产物和稳定性研究。（长期、加速、影响因素实验。） ￥ ￥ ￥ ￥ ￥ ￥ ￥ ￥ ￥ ￥1、变更影响因素分析。2、关键影响因素的确定。3、风险评估项目及标准的制定。4、验证记录的设计。5、现有措施的效果评价。6、变更的质量影响评价。1、确认企业自查的真实性，准确性。2、确认企业自查的工艺与批准的工艺是否相符。3、解决企业生产工艺变更研究与

5、现行生产工艺相 适应问题。 固体制剂固体制剂: :关键中间体过程控制参数关键中间体过程控制参数1、原辅料处理方式：粒度、投料比、投料顺序、过筛目数2、制湿颗粒：搅拌速度/频率、混合时间、温度、酸度。3、粘合剂配制：溶剂、粘合剂配制浓度、用量。4、干燥设备、温度、时间。 原料药生产关键控制参数原料药生产关键控制参数：1、操作过程：配比、温度、压力、真空度、时间、顺序、时限。2、关键工艺参数：工序名称、工艺参数、控制范围。3、中间体、粗品质量标准及控制方法：工序名称、中间体名称、检测项目、分析方法、质量标准。 固体制剂固体制剂: :关键中间体过程控制参数关键中间体过程控制参数5、终混设备：混合重量

6、和时间。6、压片冲头规格：片重、硬 度、脆碎度、崩解等项目的要求，中间检查的间隔时间。7、包衣过程、压力。8、包装形式、密封温度、密封性试验要求。 非最终灭菌产品关键中间过程控制参数非最终灭菌产品关键中间过程控制参数1、溶配：投料顺序：温度、搅拌速度：时间。2、除菌过滤：滤器型号、材质、孔径。 过滤器完好性检测方式及限度：过滤前药液微生物含量控制限度。3、溶配到过滤开始的工艺时间限度。4、内包材清洗条件、灭菌条件。 非最终灭菌产品关键中间过程控制参数非最终灭菌产品关键中间过程控制参数5、灌装、半压塞（封口）：环境、装量、灌装速度 、药液温度流速、动态监测。6、冷冻干燥：不同程序不同阶段的温度、

7、时间及可能的压力和真空度要求。冻干曲线参数的设定。7、压盖。 最终灭菌产品关键中间过程控制参数最终灭菌产品关键中间过程控制参数1、配制投料顺序：温度、搅拌速度、溶解时间（充氮时间）2、过滤器型号、材质、孔径：中间品检测项目及限度。3、内包材：灭菌条件。4、灌装、加塞、压盖环境、装量、灌装速度 ，配制到灭菌的时限灭菌前微生物的控制限度。5灭菌：方法、温度、压力、装载方式等。1、涉及本次变更资料的技术转移，人员的培训考核、观察现场人员对变更的掌握程度。2、变更内容纳入现有的质量管理体系，现有的厂房，设备、设施是否满足变更的条件。3、变更原辅料和包装材料的文件和资料。4、批量生产：现场、工艺过程、验

8、证、记录批量生产：现场、工艺过程、验证、记录。5、实验室管理：文件、现场、稳定性考察稳定性考察。1、真实性真实性：实验室仪器条件不俱备、记录的不 真实性，签字代签。2、完整性完整性：记录、验证和研究资料的不完整。3、一致性一致性：现行与批准的工艺不一致、图谱的 原始性，稳定性考察结果与设定的不一致。4、规范性规范性：基本操作、仪器、内容、材料、方法、步骤、记录缺乏规范性。5、技术性问题技术性问题：稳定性方案、验证方案不科学。1 1、核查投拆举报问题。、核查投拆举报问题。2 2、调查药品的质量风险。、调查药品的质量风险。3 3、调查药品严重不良反应或都群体不良事件。、调查药品严重不良反应或都群体不良事件。4 4、调查违法违规行为。、调查违法违规行为。5、随机监督抽查。随机监督抽查。6、其它有必要进行的飞行检查。1、数据可靠性:实验室数据完整性数据完整