第六章医学研究设计基本原则

1、对照（对照（control）随机（随机（randomization）重复（重复（replication）均衡（均衡（equilibrium ） 盲法盲法处理组处理组对照组对照组处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 （无）（无） 非处理因素非处理因素处理效应处理效应+非处理效应非处理效应 （无）（无） 非处理效应非处理效应比较结果比较结果 处理因素处理因素 处理效应处理效应 排除排除“非处理因素非处理因素”的影响，从而衬托出的影响，从而衬托出“处理因素处理因素” 的作用。的作用。 区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗

2、例例: 老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候转暖气候转暖,自然缓解自然缓解消除和减少实验误差消除和减少实验误差 处理因素处理因素非处理因素非处理因素 +处理效应处理效应 + 非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理组处理组对照组对照组：比较结果比较结果处理因素处理因素处理效应处理效应 阳性对照阳性对照：采用已知疗效的方法处理做对照，：采用已知疗效的方法处理做对照，又称有处理对照。其结果应是阳性。又称有处理对照。其结果应是阳性。 标准阳性对照标准阳性对照：用已知有效药物为标准对照组，：用已知有效药物为标准对照组，与试验用药治疗组进行对照。选用与试验用药治疗组进行对照。

3、选用药典药典或或部部颁标准颁标准所收载的同类药物所收载的同类药物 弱阳性对照弱阳性对照：是指用非标准条件所进行的阳性是指用非标准条件所进行的阳性对照，严格讲是不规范的。对照，严格讲是不规范的。 自身对照：自身对照：对照与试验在同一病人身上进行。例如，对照与试验在同一病人身上进行。例如，用药前后的对比、先用甲药后用乙药的比较等对照用药前后的对比、先用甲药后用乙药的比较等对照 复合处理对照：复合处理对照：用于中西医结合治疗疑难危重病人。用于中西医结合治疗疑难危重病人。试验组除加用试验的药物外，其它与对照组相同试验组除加用试验的药物外，其它与对照组相同 复方取代对照：复方取代对照：适用于贵重或稀缺中

4、药代用品的研适用于贵重或稀缺中药代用品的研究，治疗组用代用品，对照组用原标准制剂究，治疗组用代用品，对照组用原标准制剂 专设专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究或其它研立的。不得借用文献上的记载或以往研究或其它研究的资料作为本研究的对照组。究的资料作为本研究的对照组。同步同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究进程对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。中始终处于同一空间和同一时间。对等对等 除研究因素外，对照组具备与实验组对等的除研究因素外，对照组具备与实验组对等的一切非处理因素。一

5、切非处理因素。 例如：例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。 试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。原文题目原文题目: 静脉应用维拉帕米治疗快速型心房颤动的临床观察静脉应用维拉帕米治疗快速型心房颤动的临床观察受试对象受试对象：选择快速型房颤：选择快速型房颤38 例。男例。男22 例例,女女16 例例,年龄年龄2478 岁岁,平均平均52岁岁,心室率心室率128179 次次/ min ,房颤持续时间房颤持续时间2 d 至至11 年。年。用药方法用药方法:常规心电监护。维拉帕米加入葡萄糖常规心电监

6、护。维拉帕米加入葡萄糖10 ml 中中,于于5 min 内静脉注射完毕。如果内静脉注射完毕。如果15 min 后心室率减慢不显著后心室率减慢不显著,再予再予维拉帕米维拉帕米 静注。观察用药后静注。观察用药后5 、10 、15 、20 、30 min 的心室的心室率及血压变化。率及血压变化。疗效判断标准疗效判断标准: 显效显效:用药后心室率减慢用药后心室率减慢 30 %或心室率低于或心室率低于100 次次/ min ;有效有效:用药后心室率减慢用药后心室率减慢20 %30 % ,但心室率不但心室率不低于低于100 次次/ min ;无效无效:用药后心室率减慢用药后心室率减慢 20 %且心室率不且

7、心室率不低于低于100 次次/ min。实验结果实验结果: 至至30min 显效显效27 例、有效例、有效11 例例,总有效率达总有效率达100 %。说明其控制房颤之心室率起效迅速、效果可靠。说明其控制房颤之心室率起效迅速、效果可靠。辨析与解释辨析与解释: : 要考查药物的疗效要考查药物的疗效, ,必须设立必须设立对照组对照组, ,没有对照就无法鉴没有对照就无法鉴别优劣。别优劣。本试验作者未设对照组本试验作者未设对照组, ,且未说明受试对象的选择且未说明受试对象的选择方式。方式。一般说来一般说来, ,不同心脏病引起的房颤病例不同心脏病引起的房颤病例, ,在病情、年龄在病情、年龄等方面相差都很大

8、等方面相差都很大, ,因而不能认为他们来自同一总体因而不能认为他们来自同一总体, ,归入归入1 1 个试验组不妥。个试验组不妥。 合理选择对照组合理选择对照组, ,对照组可选择治疗房颤的一般药物如对照组可选择治疗房颤的一般药物如洋洋地黄制剂地黄制剂, ,严格地控制重要的非实验因素严格地控制重要的非实验因素, ,使其在各组间达到使其在各组间达到均衡一致均衡一致, ,这样才能较好地反应实验效应的差别。对于不同这样才能较好地反应实验效应的差别。对于不同心脏病引起的房颤心脏病引起的房颤, ,可可适当增加各组样本数量适当增加各组样本数量, ,分开进行比较。分开进行比较。对照不当的案例原文题目原文题目:

9、: 肝炎灵联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎肝炎灵联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎6060例例实验目的：实验目的：通过两药合用看是否能增加单用药的疗效。通过两药合用看是否能增加单用药的疗效。实验设计：实验设计：慢性乙型肝炎患者随机分为两组慢性乙型肝炎患者随机分为两组, ,治疗组治疗组6060例例, ,接受肝炎灵与丹参注射液联合治疗接受肝炎灵与丹参注射液联合治疗, , 对照组对照组4444例例, ,接受肌苷、接受肌苷、维生素维生素C C的治疗的治疗, , 两组在性别、年龄、病程、病情等方面均两组在性别、年龄、病程、病情等方面均无显著性差异。比较两组肝功能指标恢复正常率。无显著性差异。比较两组肝功能指标

10、恢复正常率。实验结论实验结论: : 两药联合应用治疗慢性乙型肝炎有良好的协同两药联合应用治疗慢性乙型肝炎有良好的协同作用。作用。辨析与解释辨析与解释: : 从文中可见从文中可见, ,作者的目的是想通过两药合用看是否能增作者的目的是想通过两药合用看是否能增加单用药的疗效加单用药的疗效, ,但但对照组却选择了不相干的肌苷和维生素对照组却选择了不相干的肌苷和维生素治疗治疗。即使通过分析治疗组比对照组疗效好。即使通过分析治疗组比对照组疗效好, ,也不能得出两也不能得出两药合用比单用其中一种药疗效好的结论药合用比单用其中一种药疗效好的结论, ,因为作者所选的对因为作者所选的对照组与实验设计的目的不符照组

11、与实验设计的目的不符, ,并没有用单用肝炎灵作为对照。并没有用单用肝炎灵作为对照。结论仅是原作者的主观臆断结论仅是原作者的主观臆断, ,是没有说服力的。是没有说服力的。 可使对照组的患者接受肝炎灵加安慰剂治疗的处理可使对照组的患者接受肝炎灵加安慰剂治疗的处理, ,安安慰剂在剂型、外观、用量等方面与丹参注射液相同。采用慰剂在剂型、外观、用量等方面与丹参注射液相同。采用双盲法双盲法进行分组和处理进行分组和处理, ,可以较好地消除偏倚。然后比较可以较好地消除偏倚。然后比较2 2 组的疗效组的疗效, ,得出的结论应为加用丹参注射液是否能够提高肝得出的结论应为加用丹参注射液是否能够提高肝炎灵的疗效。炎灵

12、的疗效。 原文题目原文题目: : 高血压病患者肾脏早期损害指标的探讨高血压病患者肾脏早期损害指标的探讨 实验设计：实验设计：探讨高血压患者早期肾脏损害的诊断方法。研究对探讨高血压患者早期肾脏损害的诊断方法。研究对象为象为74 74 例高血压患者例高血压患者, ,男男4343例例, ,女女3131例例, ,平均年龄平均年龄6161岁岁(40(4073 73 岁岁););对照组为对照组为5353名体检健康的职工。名体检健康的职工。辨析与解释辨析与解释: :n年纪越大的人得高血压病的机会越大年纪越大的人得高血压病的机会越大, ,即年龄对高血压的影响即年龄对高血压的影响具有重要作用具有重要作用, ,而

13、对照组并未说明健康人的年龄段。而对照组并未说明健康人的年龄段。n在实验设计时在实验设计时, ,应结合专业知识应结合专业知识, ,考虑重要的非实验因素对实验考虑重要的非实验因素对实验结果可能带来的影响结果可能带来的影响, ,以免考虑不周。以免考虑不周。n本实验应在实验设计时本实验应在实验设计时, ,考虑年龄这个影响因素考虑年龄这个影响因素, ,对照组应选取对照组应选取年龄与实验组年龄相近的健康人群。年龄与实验组年龄相近的健康人群。对照不当的案例对照不当的案例随机：随机：random random 机会均等，机会均等， 客观性客观性随意随意：as will as will 随主观意愿，主观性随主观

14、意愿，主观性随机化分组随机化分组，不仅能控制，不仅能控制已知已知的混杂因素的混杂因素（非研究因素），而且还能控制（非研究因素），而且还能控制未知未知的混杂的混杂因素。因素。抽样随机抽样随机代表性代表性 每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。分组随机分组随机均衡性均衡性 每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。实验顺序随机实验顺序随机平衡顺序平衡顺序 每个研究对象先后接受处理的机会相同。每个研究对象先后接

15、受处理的机会相同。 单纯随机单纯随机 拈阄拈阄（摸球、抽签）（摸球、抽签） 计算器法计算器法： 抽签改用按抽签改用按RANRAN键键 随机数字表法：随机数字表法：查随机数字表查随机数字表 均衡随机均衡随机 首先将易于控制的主要影响因素人为地使实首先将易于控制的主要影响因素人为地使实验组、对照组达到均衡一致，而一些次要因素则验组、对照组达到均衡一致，而一些次要因素则按随机处理。如，将病情、性别作为主要因素达按随机处理。如，将病情、性别作为主要因素达到均衡处理的方法到均衡处理的方法 原文目的：原文目的：药物疗效评价药物疗效评价实验设计：实验设计：根据患者来院就诊的先后顺序对他们进行分组根据患者来院

16、就诊的先后顺序对他们进行分组, ,即将先来的即将先来的10 10 例患者分入对照组例患者分入对照组, ,将中间来的将中间来的患者分入患者分入A A 药组药组, ,将最后来的将最后来的10 10 例患者分入例患者分入B B 药组。这样分组合适吗药组。这样分组合适吗? ?辨析与解释辨析与解释: : 在某一段时间内在某一段时间内, ,患者来医院就诊的先后顺序中患者来医院就诊的先后顺序中, ,可能可能暗含着病情轻重不等的因素暗含着病情轻重不等的因素, ,按按“先后顺序先后顺序”分组的结果分组的结果, ,很可能造成某些组内重症者居多很可能造成某些组内重症者居多, ,而另一些组内轻症者居而另一些组内轻症者

17、居多。多。 在未进行实验研究之前在未进行实验研究之前, ,各组患者在各组患者在“病情病情”方面的方面的差别就已存在了差别就已存在了, ,没有通过没有通过“随机化随机化”方法尽量降低重要方法尽量降低重要非实验因素对观测结果的影响非实验因素对观测结果的影响, ,同时也就严重地违背了实同时也就严重地违背了实验设计中的验设计中的“均衡原则均衡原则”, ,其实验结果的可靠性必然要受其实验结果的可靠性必然要受到影响。到影响。n 无限地无限地增加样本含量增加样本含量，将加大实验规模，延长，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。现的

18、可能性。n 样本含量不足样本含量不足，检验效能（，检验效能（PowerPower，1 1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。新药（中药）临床研究新药（中药）临床研究， 一般慢性疾病计数资料要一般慢性疾病计数资料要100100300300例，如是多指例，如是多指标的计量资料，每组需标的计量资料，每组需30305050例。血清流行病病学调例。血清流行病病学调查需查需300 300 600600例，一般流行病学调查需例，一般流行病学调查需10001000例以上。例以上。公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究5-1

19、05-10例。例。特殊情况下，个案报告也有价值。特殊情况下，个案报告也有价值。危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般计数资料每组计数资料每组30305050例，计量资料每组例，计量资料每组10103030例例 避孕药物要求不少于避孕药物要求不少于10001000例，每例观察时间不少例，每例观察时间不少于于1212个月经周期个月经周期 肿瘤死亡率调查不能少于肿瘤死亡率调查不能少于100000100000人人 原文目的：原文目的：检验两台仪器的测定结果之间的差别没有显著意义检验两台仪器的测定结果之间的差别没有显著意义实验设计：实验设计：选择一个健康人作

20、为受试对象，先用选择一个健康人作为受试对象，先用A A、B B两台仪两台仪器分别对该人重复测量器分别对该人重复测量4 4次；一个月后，再用次；一个月后，再用A A、B B两台仪器分两台仪器分别对该人重复测量别对该人重复测量4 4次，测定的定量指标有次，测定的定量指标有3 3个，其中一个指个，其中一个指标是标是“二尖瓣前叶二尖瓣前叶ECEC幅度幅度”，每一个指标共获得，每一个指标共获得1616个数据。个数据。统计分析：统计分析：对这些数据进行方差分析和对这些数据进行方差分析和t t检验，得出两台仪器检验，得出两台仪器测定结果之间差别无显著意义的结果，其专业结论是可用测定结果之间差别无显著意义的结

21、果，其专业结论是可用“自制的廉价仪器自制的廉价仪器A”A”取代取代“进口的昂贵仪器进口的昂贵仪器B”B”。辨析与解释辨析与解释 将将“重复取样重复取样”、“重复测量重复测量”、“独立重复试验独立重复试验”混为一混为一谈；谈； 同一个时间点，用同一台仪器重复测定一个人同一个时间点，用同一台仪器重复测定一个人4 4次，这实际上次，这实际上是是“重复取样重复取样”，其数据波动反映了测定者技术熟练程度的高低；，其数据波动反映了测定者技术熟练程度的高低；而在一个月前后对同一个人进行重复测定，这叫做而在一个月前后对同一个人进行重复测定，这叫做“重复测量重复测量”，其作用是考察受试者接受某种处理后，随时间推

22、移，受试者体内其作用是考察受试者接受某种处理后，随时间推移，受试者体内某些指标的动态变化趋势，而在本例中第一次测定之后，对受试某些指标的动态变化趋势，而在本例中第一次测定之后，对受试者没有什么影响，间隔一个月后在对此人进行测量，仅仅反映了者没有什么影响，间隔一个月后在对此人进行测量，仅仅反映了指标的生理变化，没有任何实际意义。指标的生理变化，没有任何实际意义。 尽管每个指标有尽管每个指标有1616个原始测定值，但真正的样本大小个原始测定值，但真正的样本大小n n还应该还应该等于等于1 1，即独立的受试对象个数。，即独立的受试对象个数。 严重的违背了实验设计的严重的违背了实验设计的“重复原则重复原则”。其后果是使所观察。其后果是使所观察的随机变量（即带变异性的指标）的规律性无法真实地显露出来，的随机变量（即带变异性的指标）的规律性无法真实地显露出来，易于得到错误的结论。易于得到错误的结论。原文题目：原文题目：血清高敏血清高敏C C反应蛋白在心血管病变中的