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1、 遗传代谢病遗传代谢病（inherited metabolic diseaseinherited metabolic disease） 先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism） 生化遗传病生化遗传病（biochemical genetic diseasebiochemical genetic disease） 遗传性酶病遗传性酶病（hereditary enzymapathyhereditary enzymapathy） 是一类涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿是一类涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素

2、循环、碳水化合物、类固醇、金属等多素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质的代谢性疾病。种物质的代谢性疾病。 绝大多数为单基因缺陷，属常染色体隐性绝大多数为单基因缺陷，属常染色体隐性遗传。遗传。已发现的遗传代谢病超过一万种，并且在不断已发现的遗传代谢病超过一万种，并且在不断增加，大约有增加，大约有90009000多种遗传代谢病已获得明确的多种遗传代谢病已获得明确的基因定位。有基因定位。有40004000种以上的遗传代谢病属生化遗种以上的遗传代谢病属生化遗传病。生后头几周或头几个月有临床表现的大约传病。生后头几周或头几个月有临床表现的大约有有4040多种，主要为氨基酸多种，主要为氨基酸/ /有

3、机酸或氨代谢缺陷，有机酸或氨代谢缺陷，其他可有糖生成低血糖，原发性高乳酸血症以其他可有糖生成低血糖，原发性高乳酸血症以及脂肪酸氧化缺陷。及脂肪酸氧化缺陷。1、病情危重或昏迷，如有败血症、病情危重或昏迷，如有败血症、综合症综合症2、婴儿体重增长不满意、婴儿体重增长不满意3、反复出现喂养问题或和呕吐、酸中毒、反复出现喂养问题或和呕吐、酸中毒4、不明原因的神经系统症状，如肌张力低下、不明原因的神经系统症状，如肌张力低下、惊厥、发育迟缓、智力低下惊厥、发育迟缓、智力低下5、体检有肝大或其他畸形、体检有肝大或其他畸形6、有特殊性气味、有特殊性气味7、化验有酸中毒、酮症、低血糖、高血氨等、化验有酸中毒、酮

4、症、低血糖、高血氨等 遗传代谢病的一般特征诊断治疗遗传代谢病的一般特征诊断治疗 有机酸血症：甲基丙二酸血症有机酸血症：甲基丙二酸血症 尿素循环酶缺陷与高氨血症尿素循环酶缺陷与高氨血症 脂肪酸氧化缺陷与肉碱缺乏症脂肪酸氧化缺陷与肉碱缺乏症 氨基酸在机体内分解代谢的最终产物之一氨基酸在机体内分解代谢的最终产物之一为游离氨，氨在肝脏内通过尿素循环生成为游离氨，氨在肝脏内通过尿素循环生成尿素而解毒，当尿素生成障碍，体内氨堆尿素而解毒，当尿素生成障碍，体内氨堆积，血氨浓度升高，引起中枢神经系统中积，血氨浓度升高，引起中枢神经系统中毒症状时，临床上称之为尿素循环障碍性毒症状时，临床上称之为尿素循环障碍性疾

5、病（疾病（urea cycle disorders or inborn urea cycle disorders or inborn errors of ureagenesiserrors of ureagenesis） 高氨血症还可见于多种氨基酸代谢障碍、高氨血症还可见于多种氨基酸代谢障碍、有机酸血症、脂肪酸代谢障碍、线粒体病、有机酸血症、脂肪酸代谢障碍、线粒体病、非酮性高血糖、严重肝病非酮性高血糖、严重肝病 新生儿可有一过性高氨血症新生儿可有一过性高氨血症 参与尿素循环的酶与氨基酸氨氨+co+co2 2+atp+atp mg2+-atp-nag合成酶 氨甲酰磷酸合成酶(cps) n-n-乙

6、酰谷氨酸乙酰谷氨酸(nag)(nag) 鸟氨酸鸟氨酸+ +氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 鸟氨酸氨甲酰转移酶(oct) 天门冬氨酸天门冬氨酸+ +瓜氨酸瓜氨酸 精氨琥珀酸合成酶(as) 精氨琥珀酸精氨琥珀酸 +hn3+co2 精氨琥珀酸裂解酶(al) 延胡索酸延胡索酸+ +精氨酸精氨酸 精氨酸酶(arg) 鸟氨酸鸟氨酸+ +尿素尿素线粒体膜线粒体 细胞浆 无症状无症状 重症危及生命重症危及生命、以、以cps cps 和和utcutc缺陷者最重缺陷者最重、血氨浓度与脑症状、血氨浓度与脑症状 100mol/l100mol/l大致正常大致正常 100-200mol/l100-200mol/l兴奋、行为性格异常

7、、兴奋、行为性格异常、 呕吐、喂养困难呕吐、喂养困难 200mol/l200mol/l 400mol /l400mol /l、无酶活性者症状重、出现早，常因饥、无酶活性者症状重、出现早，常因饥饿、感染等引起高血氨症饿、感染等引起高血氨症、残留有一些酶活性者症状轻、出现晚，、残留有一些酶活性者症状轻、出现晚，主要为进行性神经损伤主要为进行性神经损伤、某些特异性表现：如精氨酰琥珀酸尿症、某些特异性表现：如精氨酰琥珀酸尿症时有结节性脆发、精氨酸血症时可有进行时有结节性脆发、精氨酸血症时可有进行性痉挛性偏瘫、四肢瘫、抖动、共济失调性痉挛性偏瘫、四肢瘫、抖动、共济失调 主要依据血氨浓度升高主要依据血氨浓

8、度升高5mol/l5mol/l或或60g/dl,60g/dl,有症状者多有症状者多100mol/l100mol/l 有利于先天性有利于先天性高氨血症高氨血症诊断的条件包括诊断的条件包括: : 1 1、血尿素氮含量低、血尿素氮含量低 2 2、可伴有呼吸性碱中毒、可伴有呼吸性碱中毒 3 3、无酮症酸中毒、无酮症酸中毒 4 4、无或仅有轻度肝功损害、无或仅有轻度肝功损害 各种尿素循环酶缺乏病的临床诊断有赖于各种尿素循环酶缺乏病的临床诊断有赖于血氨基酸分析和尿中乳清酸的测定（如下血氨基酸分析和尿中乳清酸的测定（如下图示）图示） 血血氨氨浓浓度度高高测血测血phphhcohco3 3无无酸酸中中毒毒酸酸

9、中中毒毒有机酸血症有机酸血症血血氨氨基基酸酸分分析析特特异异性性氨氨基基酸酸升升高高瓜氨酸升高瓜氨酸升高精氨酸升高精氨酸升高精氨琥珀酸精氨琥珀酸无无特特异异氨氨基基酸酸升升高高尿尿乳乳清清酸酸测测定定瓜氨酸血症瓜氨酸血症 assass缺陷缺陷精氨酸血症精氨酸血症 argarg缺陷缺陷 精氨琥珀酸血症精氨琥珀酸血症 alal缺陷缺陷乳清酸升高乳清酸升高dtcdtc缺陷缺陷乳乳清清酸酸正正常常或或降降低低瓜氨酸升高瓜氨酸升高瓜氨酸正常瓜氨酸正常常或降低常或降低新生儿一过新生儿一过过性高氨血症过性高氨血症cpscps或或nasnas缺陷缺陷1 1、有机酸血症和先天性乳酸血症、有机酸血症和先天性乳酸血

10、症2 2、脂肪酸氧化缺陷病、脂肪酸氧化缺陷病3 3、eyeeye综合征和综合征和eyeeye样病（样病（reye like reye like diseasedisease）又称线粒体肝病（）又称线粒体肝病（the the mitochodrial hepatopathiesmitochodrial hepatopathies）4 4、新生儿一过性高氨血症、新生儿一过性高氨血症1 1、一般原则、一般原则 （1 1）限制饮食中蛋白质的摄入量）限制饮食中蛋白质的摄入量 1.01.02.0g/kg.d2.0g/kg.d，注意供给必须氨基酸，注意供给必须氨基酸 （2 2）替代有代谢缺陷的氨基酸）替代有

11、代谢缺陷的氨基酸, ,补充精补充精氨酸氨酸0.40.40.7g/kg.d0.7g/kg.d。cpscps和和otcotc缺陷者补缺陷者补充瓜氨酸充瓜氨酸0.17g/kg.d0.17g/kg.d （3 3）促氮排出，降低血氨，重症透析，）促氮排出，降低血氨，重症透析，轻症静注苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠轻症静注苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠2 2、高氨血症患儿急性期的处理、高氨血症患儿急性期的处理（1 1）血氨浓度）血氨浓度200mol/l200mol/l伴昏迷者透析伴昏迷者透析（2 2）血氨浓度）血氨浓度200mol/l200mol/l无昏迷、轻症、无昏迷、轻症、进展慢者，保守治疗，内容包括：进

12、展慢者，保守治疗，内容包括： 静注苯甲酸钠、苯乙酸钠和静注苯甲酸钠、苯乙酸钠和l-l-精氨酸精氨酸 静注葡萄糖和脂肪乳静注葡萄糖和脂肪乳 口服抗生素减少肠内氨的生成口服抗生素减少肠内氨的生成 停止蛋白摄入停止蛋白摄入 降低颅内压降低颅内压血氨浓度比正常高血氨浓度比正常高3 35 5倍倍禁食，静注葡萄糖、脂肪乳禁食，静注葡萄糖、脂肪乳开始小时静滴开始小时静滴苯甲酸钠：苯甲酸钠：. .苯乙酸钠：苯乙酸钠：. .盐酸精氨酸：、盐酸精氨酸：、o o患儿患儿. .、患儿、患儿. .持续静滴持续静滴苯甲酸钠：苯甲酸钠：. . .苯乙酸钠：苯乙酸钠：. . .盐酸精氨酸：、盐酸精氨酸：、o o患儿患儿. .

13、 .、患儿、患儿. . .血氨降至正常量倍以下血氨降至正常量倍以下改用口服药，可摄入蛋白改用口服药，可摄入蛋白上述治疗小时血氨不降上述治疗小时血氨不降低或反升高或病人昏迷者低或反升高或病人昏迷者给血液透析给血液透析、长期治疗、长期治疗（）高热卡低蛋白饮食，每日蛋白摄入量（）高热卡低蛋白饮食，每日蛋白摄入量个月婴儿个月婴儿. . .，个月婴儿个月婴儿. .，岁岁. .。（）补充瓜氨酸、和（）补充瓜氨酸、和缺乏症缺乏症. . .。精氨酸。精氨酸. . . .补充。补充。（）补充苯丁酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠。（）补充苯丁酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠。、肝脏移植：适用于重症对上述治疗无效、肝脏移植：适用于

14、重症对上述治疗无效者。者。 1 1、脂肪是机体贮能的主要形式，于机体需、脂肪是机体贮能的主要形式，于机体需要时分解释放出脂肪酸和甘油。要时分解释放出脂肪酸和甘油。 2 2、在饥饿或体内碳水化合物被耗竭时，脂、在饥饿或体内碳水化合物被耗竭时，脂肪酸的氧化是体内产生能量的基本途径。肪酸的氧化是体内产生能量的基本途径。 3 3、除脑外，大多数组织都能氧化脂肪酸，、除脑外，大多数组织都能氧化脂肪酸，以心肌和横纹肌最活跃。以心肌和横纹肌最活跃。 4 4、脑组织的主要能源来自脂肪酸在肝脏氧、脑组织的主要能源来自脂肪酸在肝脏氧化时生成的硐体。化时生成的硐体。 5 5、脂肪酸氧化需有肉碱和多种酶的参与、脂肪酸

15、氧化需有肉碱和多种酶的参与, ,其中任何一种缺乏或功能缺陷都可使脂肪其中任何一种缺乏或功能缺陷都可使脂肪酸氧化过程受阻酸氧化过程受阻, ,引起疾病。引起疾病。 细胞外间隙 胞浆 线粒体膜 线粒体基质 线粒体外膜 线粒体内膜 细胞膜 肉碱 肉碱 酰基 肉碱 转运体 肉碱肉碱 肉碱 酰基 coash 肉碱 酰基coa 长链脂 coash 长链脂肪酸 肪酸 肉碱 酰基coa as ctcptcpt脂肪酸氧化略病因：病因：1 1、体内肉碱含量不足、体内肉碱含量不足: : 摄入不足摄入不足 肉碱转送器功能缺陷肉碱转送器功能缺陷 体内肉碱消耗过多（继发性）体内肉碱消耗过多（继发性）2 2、肉碱酰基肉碱载体

16、和、肉碱酰基肉碱载体和/ /或或cpt icpt i、 iiii酶酶功能缺陷。功能缺陷。3 3、氧化过程被阻：以第一步脱氢酶缺陷导氧化过程被阻：以第一步脱氢酶缺陷导致的脂肪酸脱氢不能障碍最多见，以中链致的脂肪酸脱氢不能障碍最多见，以中链脂酰脂酰coacoa脱氢缺陷病（脱氢缺陷病（mcadmcad缺乏）最多见。缺乏）最多见。 脱氢过程还涉及电子传送链，该过程脱氢过程还涉及电子传送链，该过程也可能有缺陷，包括电子传送黄素蛋也可能有缺陷，包括电子传送黄素蛋白缺陷和电子传送黄素蛋白脱氢酶缺白缺陷和电子传送黄素蛋白脱氢酶缺陷。临床上称作戊二酸血症陷。临床上称作戊二酸血症iiii（glutaric aci

17、demia typellglutaric acidemia typell） 脂肪酸氧化缺陷病的共同临床表现如下脂肪酸氧化缺陷病的共同临床表现如下: : 1 1、婴儿突然死亡、婴儿突然死亡 2 2、婴儿、婴儿reyereye样综合征（可反复发生）样综合征（可反复发生） 3 3、非酮性低血糖（常因尿硐少或无而漏、非酮性低血糖（常因尿硐少或无而漏诊）诊）4 4、急性肝病，血转氨酶明显升高，不同程度、急性肝病，血转氨酶明显升高，不同程度的胆汁淤积和凝血障碍。无明原因的肝功的胆汁淤积和凝血障碍。无明原因的肝功衰竭（可反复发生）衰竭（可反复发生） 5 5、程度不等的心肌病或横纹肌病、程度不等的心肌病或横纹

18、肌病 6 6、禁食等应激状态可诱发急性危象如呕吐、禁食等应激状态可诱发急性危象如呕吐、肌无力抽搐、昏迷、呼吸暂停、心脏骤停肌无力抽搐、昏迷、呼吸暂停、心脏骤停或猝死。或猝死。 间歇期临床和生化异常可不出现。间歇期临床和生化异常可不出现。诊断：诊断： 临床诊断困难，可疑病例应留尿，采血临床诊断困难，可疑病例应留尿，采血用串联质谱技术（用串联质谱技术（ms/msms/ms）做。）做。 1 1、血乙酰肉碱脂分析、血乙酰肉碱脂分析2 2、尿有机酸分析、尿有机酸分析3 3、血、尿中游离肉碱、总肉碱分析、血、尿中游离肉碱、总肉碱分析4 4、中、长链脂肪酸负荷试验、中、长链脂肪酸负荷试验确诊需做白细胞或皮肤

19、纤维母细胞培养确诊需做白细胞或皮肤纤维母细胞培养做酶学分析或做酶学分析或/ /和染色体基因分析。和染色体基因分析。治疗：治疗：急性发作期主要是静注10%glucose和l-肉碱缓解期长期治疗主要是供给足量l-肉碱，防止低血糖，避免饥饿。中链酰基辅酶中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症(medium-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency,mcadd） 是最常见的一种脂肪酸氧化缺陷病。是最常见的一种脂肪酸氧化缺陷病。 临床表现个体差异很大，有的终生不临床表现个体差异很大，有的终生不发病发病 发病诱因包括长期饥饿、感染和预防发病诱因包括长期饥饿、感染和预防

20、接种接种 发病年龄多集中在生后发病年龄多集中在生后3535个月至个月至3 3岁岁 新生儿和小婴儿一般不发病，一旦发新生儿和小婴儿一般不发病，一旦发病多较严重，常致死亡病多较严重，常致死亡 年长儿多表现如年长儿多表现如reyereye综合征。综合征。 临床症状包括低血糖、呕吐、肌无力、临床症状包括低血糖、呕吐、肌无力、呼吸暂停抽搐，昏迷、心跳停止，猝呼吸暂停抽搐，昏迷、心跳停止，猝死。肝大、高血氨、肝功异常等。死。肝大、高血氨、肝功异常等。化验检查：化验检查： 1 1、血糖低可测不出，尿硐体阴性或弱阳性、血糖低可测不出，尿硐体阴性或弱阳性 2 2、血氨轻度升高、血氨轻度升高 3 3、肝肿大、肝肿

21、大altalt和和astast轻度升高轻度升高 4 4、急性发作期、急性发作期gc/msgc/ms或或ms/msms/ms分析显示分析显示（1 1）血酰基肉碱浓度升高以辛酰肉碱为代表）血酰基肉碱浓度升高以辛酰肉碱为代表（2 2）血尿中二羧基酸包括乙酸、辛酸、癸酸）血尿中二羧基酸包括乙酸、辛酸、癸酸升高。升高。（3 3）血尿中甘氨酸结合物如乙酰甘氨酸、辛）血尿中甘氨酸结合物如乙酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、和癸酰甘氨酸升高。酰甘氨酸、和癸酰甘氨酸升高。 5 5、血浆肉碱含量明显减少，可只有正常量、血浆肉碱含量明显减少，可只有正常量的的25%50%25%50%。防治：防治： 急性发作期治疗主要针对低血糖和

22、脑急性发作期治疗主要针对低血糖和脑病，静注葡萄糖降低颅内压，限制脂病，静注葡萄糖降低颅内压，限制脂肪摄入和供给肉碱。肪摄入和供给肉碱。发作间歇期注意如下事项可预防发作改善预发作间歇期注意如下事项可预防发作改善预后后 1 1、避免空腹时间过长、避免空腹时间过长 2 2、发热，预防接种等应激状态时补充碳、发热，预防接种等应激状态时补充碳水化合物水化合物 3 3、提高饮食中碳水化合物和蛋白质含量，、提高饮食中碳水化合物和蛋白质含量，减少脂肪含量减少脂肪含量 总共热量的总共热量的20%20%。 4 4、口服肉碱、口服肉碱100mg/kg.d100mg/kg.d，特别适用于慢，特别适用于慢性肌无力和重症

23、患者。性肌无力和重症患者。 1 1、肉碱摄入不足、肉碱摄入不足 2 2、线粒体浆膜上肉碱转送器功能缺陷、线粒体浆膜上肉碱转送器功能缺陷 3 3、肉碱、肉碱棕榈酰基转移酶棕榈酰基转移酶i i （cpt icpt i）缺）缺陷陷 4 4、肉碱、肉碱酰基转位酶（载体）缺陷（酰基转位酶（载体）缺陷（ctct） 5 5、肉碱、肉碱棕榈酰基转移酶棕榈酰基转移酶ii ii （cpt iicpt ii）缺缺 陷。陷。病因：病因： 线粒体浆膜上钠依赖性肉碱转送器（载体）线粒体浆膜上钠依赖性肉碱转送器（载体）缺陷。缺陷。 该载体主要存在于心肌、肌肉和肾脏，其该载体主要存在于心肌、肌肉和肾脏，其功能在于维持细胞内肉

24、碱浓度比血浆高功能在于维持细胞内肉碱浓度比血浆高20205050倍。倍。临床表现：临床表现： 1.1.新生儿和小婴儿发病时主要表现低酮性低血糖、新生儿和小婴儿发病时主要表现低酮性低血糖、高血氨、转胺酶升高、肝大和脂肪肝、急性脑病、高血氨、转胺酶升高、肝大和脂肪肝、急性脑病、心肌病或心肌病或/ /和肌肉衰弱等。和肌肉衰弱等。 2.2.年长儿：年长儿： . .扩张性心肌病扩张性心肌病. .反复发作的急性脑病，低酮性低血糖，肌张反复发作的急性脑病，低酮性低血糖，肌张力低下，运动发育迟缓。力低下，运动发育迟缓。 诊断诊断 主要依据血浆和组织中肉碱浓度特别低主要依据血浆和组织中肉碱浓度特别低1010（/

25、l/l） 肌肉中肉碱浓度只有正常的肌肉中肉碱浓度只有正常的1 12%2% 治疗治疗补充足量肉碱补充足量肉碱100100200200. . 1.1.肌肉的肉碱浓度特别低，只有正常的肌肉的肉碱浓度特别低，只有正常的101020%20%而血肉碱正常或稍低。而血肉碱正常或稍低。 2.2.主要表现进行性近端肌肉衰弱无力或因主要表现进行性近端肌肉衰弱无力或因过劳引起肌肉酸痛和触痛，过劳引起肌肉酸痛和触痛， 可伴肌萎缩，似多发性肌炎，但血可伴肌萎缩，似多发性肌炎，但血cpkcpk正常正常或轻度升高。或轻度升高。 3.3.肌活检见肌肉内有明显脂肪堆积，肌活检见肌肉内有明显脂肪堆积， 4.4.补充肉碱或用肾上腺皮质激素可使症状补充肉碱或用肾上腺皮质激素可使症状缓解。缓解。 血和组织中肉碱水平减低多与以下临床状血和组织中肉碱水平减低多与以下临床状况有关况有关: