周围神经系统副肿瘤综合征的研究进展

1、Journal of China-Japan Friendship Hospital,2007Jun,Vol.21.No.3中日友好医院学报 2007年第 21卷第 3期 周围神经系统副肿瘤综合征的研究进展董明睿 , 焦劲松(中日友好医院 神经内科 , 北京 100029中图分类号 :R745文献标识码 :A 文章编号 :1001-0025(2007 03-0167-03神 经 系 统 副 肿 瘤 综 合 征 (paraneoplastic neurological syndromes 是肿瘤通过远隔效应引起的神经系统合并症 , 既没有肿瘤转移直接侵犯神经组织 , 也没有其它如代谢 性 、 感

2、染性 、 血管性或治疗相关性损伤等病因 。 目前认为 , 副肿瘤综合征的发病机制主要和自身免疫异常有关 , 肿瘤 异位表达与正常的神经元抗原相同的抗原或与抗原性相 关的分子激发了抗体和 T 淋巴细胞免疫应答 , 通过分子模 拟机制攻击神经系统 1。 副肿瘤综合征常呈亚急性进展病 程 , 部分为急性 、 慢性进展或复发缓解病程 2, 3。 临床上神经 系统副肿瘤综合征累及部位广泛 , 包括大脑皮层 、 边缘系 统 、 脑干 、 小脑 、 颅神经 、 视网膜 、 脊髓 、 周围神经 、 神经肌肉 接头以及肌肉 , 其在周围神经系统的表现多样 , 为临床诊 断带来很大困难 , 本文总结副肿瘤综合征在

3、周围神经的临 床表现 、 病理生理特点及免疫发病机制 。副肿瘤综合征在周围神经系统可表现多种临床类型 , 包括亚急性感觉神经元神经病 、 感觉运动神经病 、 多灶性 运动神经病伴传导阻滞 、 自主神经病 、 血管炎性神经病和 神经性肌强直等 。 亚急性感觉神经元神经病曾被认为是周 围神经病中最常见的临床综合征 , Camdessanche 等发现除 了后根感觉神经元外 , 周围神经系统的运动和自主神经元 细胞胞体通常也受到累及 , 有时仅有运动或自主神经元的 受累 4。 当恶性肿瘤患者患周围神经病 , 排除了肿瘤侵润 、 药物毒性作用或恶液质之后 , 则可考虑诊断为副肿瘤性周 围神经病 。1副

4、肿瘤性感觉神经元神经病感觉神经元神经病以后根神经节内感觉神经元 原 发 性损害为特征 , 是一种经典的 、 常见的周围神经副肿瘤综 合征 , 时常和副肿瘤脑脊髓炎及自主神经功能障碍相伴出 现 5。 两组较大规模的病例总结发现 , 在 223例和 hu 抗体 相关的副肿瘤脑脊髓炎患者中 , 50%合并感觉神经元神经 病的症状 6, 7。 后根神经节和前角运动神经元同时受累时临 床表现类似于急性多发性神经根炎 。 亚急性感觉神经元神 经病的症状通常出现在肿瘤诊断之前的几个星期或几个 月之前 , 少数甚至长达数年 , 伴发的肿瘤最常见为小细胞 肺癌 , 亦见于非小细胞肺癌 、 乳腺癌 、 胃肠道肿瘤

5、等 。感觉神经元神经病起病时临床症状通常呈显 著 的 不 对称特点 , 表现为疼痛和进行性加重的感觉减退甚至消 失 , 通常累及面部 、 躯干 、 肢体近端 , 上肢重于下肢 , 最后扩 展至所有肢体 。 患者的主诉有麻木感 、 烧灼感 、 刀割样或撕 裂样疼痛感 。 深感觉障碍症状突出是其重要的临床特点 , 体检显示音叉振动觉和本体感觉损害为著 、 严重的感觉性 共济失调 、 频繁的假性手足徐动 、 肌肉牵张反射减弱或消 失 8。 由于疼痛和本体感觉严重受损大部分患者不能独立 行走 。 典型的神经电生理改变是非长度依赖性的感觉神经 动作电位不能引出或波幅显著减低 , 也可以出现感觉神经 传导

6、速度下降 、 复合肌肉动作单位波幅降低 、 H 反射消失 , 而 F 波潜伏期和波幅通常正常 4, 8。2感觉运动神经病副肿瘤感觉运动神经病可见于小细胞肺癌 、 非小细胞 肺癌 、 卵巢癌 、 乳腺癌 、 睾丸癌 、 胃肠道等各种恶性肿瘤 9, 10等 。 恶性单克隆免疫球蛋白病 (如 :多发性骨髓瘤 、 骨硬化 性骨髓瘤 、 waldenstrome 巨球蛋白血症 、 B 细胞淋巴瘤和慢 性 B 淋巴细胞性白血病等 和感觉运动周围神经病关系密 切 。 在不明病因的多发性感觉运动神经病患者中 , 10%的 患者血清中可以发现寡克隆免疫球蛋白 , 这种情况提示患 者可能存在潜在的血液系统恶性疾病

7、 11。有 特 异 性 抗 体 如 hu 抗 体 或 CV2抗 体 的 患 者 通 常 周 围神经症状的出现到恶性肿瘤被确诊之间的潜伏期较长 , 这种现象的出现可能由于有效的免疫反应抑制了肿瘤的 生长 。 没有发现特异性抗体的这类患者倾向于更早发现肿 瘤 , 推测炎性的发病机制可能参与了副肿瘤周围神经病的 发病过程 。感觉运动神经病病程为亚急性或慢性进展者多见 。 临 床症状包括 :手套袜套样感觉减退 、 感觉异常 、 疼痛 , 四肢 无力或力弱 , 腱反射减低或消失 , 15%左右的患者出现轻 到重度的肌萎缩 4, 病程晚期 , 球部肌肉亦可受累 。 有些患 者伴随自主神经功能缺损 。 神经

8、电生理研究显示 , 感觉神 经受累以轴索 /神经元型为主 , 感觉神经动作电位不能引 出 , 运动神经损害以轴索变性和脱髓鞘混合型为主 。 大部 分 (约 70% 临床表现为纯感觉型周围神经病的患者 , 电生 理检查发现运动神经传导速度减低 。3自主神经病作者简介 :董明睿 (1976- , 女 , 住院医师 。收稿日期 :2007-03-13修回日期 :2007-05-08167中日友好医院学报 2007年第 21卷第 3期 Journal of China-Japan Friendship Hospital,2007Jun,Vol.21.No.3副肿瘤自主神经病最常见于小细胞肺癌 , 时常

9、和 hu 抗体 、 2型蒲肯野细胞胞浆抗体及 CRMP5抗体相关 12。 副 肿瘤自主神经病的特点是亚急性起病 , 症状包括 :肠运动 减弱 、 肠梗阻 、 膀胱功能障碍 、 直立性低血压 、 血压不稳 、 瞳 孔运动和泌汗功能障碍 、 性功能障碍和干眼症 。 自主神经 病可以是 hu 抗体阳性的副肿瘤综合征的唯一临床表现 , 也可以伴随其他综合征如感觉神经元病 、 脑脊髓炎 、 小脑 变性 、 感觉运动神经病等 。 在副肿瘤自主神经病 , 发现了针 对位于自主神经节神经元的烟碱型乙酰胆碱受体的高浓 度特异性自身抗体 。 神经节受体抗体的浓度和自主神经功 能障碍的严重程度呈正相关 , 这说明这

10、些抗体参与了发病 过程 13。4周围神经的病理表现临床表现为感觉运动神经病的患者可能是为原 发 周 围神经的轴索或髓鞘损害导致 , 也可能是感觉神经元神经 病患者伴随脊髓前角运动神经元或运动神经受到累及 。 感 觉神经元神经病起因于免疫介导的后根神经节变性 , 炎性 过程参与其中 , 后根神经节的间质和周围发现包括 CD4、 CD8和浆细胞在内的单核细胞浸润 , 在炎性反应消退后 , 主要的病理现象是卫星细胞增殖形成的 Nageotte 小瘤 , 可 继发后根萎缩和脊髓后索变性等改变 。 有些患者伴随脊髓 下运动神经元胞体的炎性破坏 14。 周围神经的病理损害以 轴索变性为主要表现 15, 少

11、数情况下周围神经以脱髓鞘改 变 为 主 , POEMS 周 围 神 经 病 的 病 理 表 现 是 原 发 性 脱 髓 鞘 和轴索变性 , 及薄髓鞘 16。5免疫发病机制和几种与周围神经病相关的自身抗体 1985年 Posner 和他的同事首次发现了副肿瘤综合征 的特异性抗体 hu 抗体 , 自那时起几乎每年都有新的与副 肿瘤综合征相关的抗体被发现 , 目前已接近 20种 。 中枢神 经系统副肿瘤综合征患者的脑脊液抗体指数升高 , 表明抗 体可能是在脑中由特殊的 B 淋巴细胞合成并穿过血脑屏 障 , 而周围神经系统副肿瘤综合征患者的脑脊液抗体指数 并不升高 17。 一种抗体可以在不同的临床综合

12、征中被发现 并与几种肿瘤相关 , 一种综合征亦可以和几种抗体存在相 关性 。 自身抗体和靶抗原的发现和识别提高了早期诊断副 肿瘤综合征的能力 。副肿瘤综合征免疫发病机制的中心理论包括三 个 主 要的组成部分 : 肿瘤细胞异位表达与正常的神经元所表 达的抗原相同的抗原或与抗原性相关的分子 , 称为神经同 源性抗原 。 针对神经同源性抗原发生自身免疫反应 。 少数情况下 , 最初由肿瘤引起的自身免疫反应扩散 , 也同 时攻击了表达相同抗原的神经元 , 从而产生了副肿瘤综合 征的临床症状和病理改变特征 。 仅有周围神经病而不伴随 神经元病变的发病机制是由于针对周围神经结构中某种 的抗原产生特异性的免

13、疫反应 , 或由细胞因子介导的非特 异性的炎性机制导致周围神经的病变 。目前在动物实验中 , 还没有建立起副肿瘤综合征的动 物模型 。 一些研究发现患者血清中的 IgG 成分具有细胞毒 性 效 应 18, hu 、 yo 、 ri 、 CV2抗 体 可 被 整 合 于 细 胞 株 , 并 在 活 体外与其对应的抗原相互作用 19, 但不能确定这些抗体在 活体内能导致细胞的溶解或凋亡 , 而另一些研究没有得出 相同的结论 20。 Hu 抗体能诱导鼠神经元原代细胞系黏附 分子的表达和加速神经元的分化 , 这提示抗体可能不是通 过与抗原直接结合而发挥致病效应 , IgG 成分可能包含其 他致病因子

14、20。与副肿瘤周围神经病相关的抗体主要有 hu 抗体 、 突 触囊泡相关蛋白抗体 、 CV2抗体 、 MAG 抗体等 。 Hu 抗体常 见于小细胞肺癌副肿瘤感觉神经元神经病患者 , 其引起 脑 、 脊髓 、 后根神经节和自主神经节的神经元核的广泛的 染色以及胞浆较轻程度的染色 。 Hu 抗体的抗原为一组分 子量为 3540K 道尔顿的神经元蛋白 , 参与了神经元发育 、 成熟过程 , 调节神经元 mRNA 表达 , 稳定转录物 。 CV2抗 体能够免疫标记周围神经轴索和感觉神经元 , 其抗原为周 围神经上分子量为 66K 道尔顿蛋白 , 此抗体阳性的副肿瘤 综合征患者更倾向于患感觉运动神经病

15、。 MAG 抗体发现 于寡克隆免疫球蛋白血症合并周围神经病的患者中 , 此抗 体的抗原是位于周围神经的髓鞘相关糖蛋白 21。 VGKC 抗 体发现于小细胞肺癌 、 胸腺瘤合并神经性肌强直的患者 中 , 其抗原 VGKC 是一种位于周围神经的电压门控钾离子 通道 。 除了抗原抗体反应外 , T 淋巴细胞在副肿瘤综合征 发病过程中发挥重要作用 。6参考文献1Darnell RB , Posner JB.Paraneoplastic syndromes involving the nervous systemJ.N Engl J Med , 2003, 349:1543-1554. 2Voltz R

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17、140.4Camdessanche JP , Antoine JC , Barall FG.A patient with white matter involvement and superficial hemosiderosis of the central nervous system J.Rev Neurol , 2002, 158:215-217.5Oh SJ , Gurtekin Y , Dropcho EJ , et al.Anti-Hu antibody neu-ropathy :a clinical , electrophysiological , and pathologic

18、al study J.Clin Neurophysiol , 2005, 116:28-34.6Dalmau J , Graus F , Rene R , et al.Anti-Hu associated para-neoplastic encephalomyelitis/sensory neuropathy.A clinical study of 71patientsJ.Medicine , 1992, 71:59-72.7Lucchinetti CF , Kimmel DW , Lennon VA.Paraneoplastic and oncologic profiles of patie

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21、ital,2007Jun,Vol.21.No.3盐酸伊立替康联合顺铂化疗致严重腹泻 、 肠梗阻 1例李燕芳 *, 苏 楠(中日友好医院 呼吸内科 , 北京 100029患者男 , 64岁 。 因咳嗽咳痰 50d 于 2006年 8月 8日 入院 。 辅助检查 :胸部增强 CT 示 “ 左肺门肺癌可能性大 , 左 侧胸腔积液 , 胸膜转移 ” , 支气管镜检查取活检病理示 “ 小 细胞癌 ” , 头颅 CT 示 “ 脑内多发低密度脑缺血性改变 , 右侧 颞枕叶低密度转移瘤改变 ” , 血清神经元特异性烯醇化物 (NSE 52.25! g/L (正常值 :13! g/L 。 入院诊断 :左侧原发

22、性 支 气 管 肺 癌 (小 细 胞 癌 , 广 泛 期 , 肺 门 、 纵 隔 淋 巴 结 转 移 , 脑转移 ?患者于 2006年 8月 24日予 “ 开拓普 (盐酸伊立替康 100mg (d1, d8, d15 +顺铂 40mg (d1d3 ” 方案化疗 。 d8, 第 二 次 静 脉 给 予 开 普 拓 100mg , 10h 后 出 现 腹 泻 频 繁 , 约 23h1次 , 为黄色稀水便 , 伴腹痛 , 阵发性 , 便后缓解 , 即给 予易蒙停治疗 。 方法 :首次 4mg 后每 2h 服 2mg , 连续服用 36h 后 , 患者 腹 痛 呈 持 续 性 绞 痛 , 腹 泻 日

23、约 20余 次 , 夜 间 频繁 , 大便常规示 “ 黄水便 , 红细 胞 45个 /HP , 白 细 胞 30 40个 /HP , 潜血试验阳性 ” 。 腹部平片检查示 “ 肠梗阻 ” 。 立 即给予禁食水 , 持续胃肠减压 , 补液治疗 , 经上述治疗腹痛 有所减轻 , 但仍每日腹泻 20余次 , 大便常规示 “ 红细胞满 视野 , 白细胞 1534个 /HP ” , 大便培养阴性 , 涂片示 “ 镜下 可 见 少 量 阳 性 杆 菌 及 少 量 革 兰 阳 性 球 菌 ” , 给 予 利 复 星 0.4g/d 预 防 感 染 , 出 现 心 慌 , 四 肢 湿 冷 , 血 压 90/60

24、mmHg , 心电图示 “ 心房纤颤 ” , 病情危重 , 给予抗休克 , 补液支持治 疗 。 4d 后复查腹平片 , 肠梗阻缓解 , 腹泻仍日约近 20次 , 出 现 电 解 质 紊 乱 , 钾 2.9mmol/L (正 常 :3.55.5mmol/L , 钠 118mmol/L (正常 :130145mmol/L , 给予补钾补钠 , 给予思 密达 3g 口服 3次 /d , 思密达 3g+0.9%氯化钠注射液 100ml (35 37 低压灌肠 1次 /d , 共 3次 , 至化疗第 d18, 腹泻 减为日约 10次左右 , 大便常规示 “ 黄软便 , 镜检阴性 , 潜血 试验阴性 ”

25、, 继续予思密达 3g , 口 服 3次 /d , 至 化 疗 d23腹 泻 完 全 停 止 , 复 查 心 电 图 恢 复 窦 性 心 律 , 血 压 120/ 80mmHg , 未再给予第三次开普拓治疗 , 提前结束化疗 。 讨论 盐酸伊立替康是半合成喜树碱的衍生物 , 为特 异性 DNA 拓扑异构酶 I 的抑制剂 , 能使拓扑异构酶 I 失 活 , 引起 DNA 单链断裂 , 阻碍 DNA 复 制 和 RNA 合 成 , 最 终抑制细胞分裂起到细胞毒作用 。 盐酸伊立替康可通过血 脑屏障达到抗肿瘤作用 。 是目前治疗晚期大肠癌 、 小细胞 肺癌的一线化疗药物 1, 2。 迟发性腹泻是开普

26、拓的常见主要 限制性毒性作用 , 发生机制可能是开普拓对小肠黏膜上皮 的细胞毒性作用导致水 、 电解质紊乱及小肠过度分泌 。 使 用开普拓 24h 后及下一疗程化疗前的任何时间均有发生 迟发性腹泻的危险 , 发生首次稀便的中位时间为第一次用 药后 d53。 本例患者腹泻按 WHO 化疗药副反应分级标准 属 IV 度 , 重度腹泻 , 合并肠梗 。 本病例提示腹泻出现首选 易蒙停治疗 , 但对老年病人该药有致肠梗阻可能 , 应密切 观察 。 对于严重腹泻患者 , 规口服思密达效果不佳者 , 可联 合给予思密达灌肠治疗 。参考文献1梁华玲 , 杨艾菊 , 蒋树力 , 等 . 开普拓所致迟发性腹泻一

27、例观 察与护理 J. 肿瘤防治杂志 , 2004, 11(11 :1129.2张艳玲 , 王丽 , 杜娜 . 开普拓治疗晚期大肠癌的临床观察及护 理 J. 国际护理学杂志 , 2006, 25(8 :654.3钱云 . 开普拓治疗晚期大肠癌毒副反应的护理 J. 河南肿瘤学 杂志 , 2005, 18(4 :301.*现在青海省红十字医院呼吸内科收稿日期 :2007-03-27修回日期 :2007-04-12(上接第 168页 11Vital A.Paraproteinemic neuropathies J.Brain Pathol , 2001, 11:399-407.12Yu Z , Kry

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