《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》要点

1、药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）要点、概述（一）定义药物性肝损伤（DILI）,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以 及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCMNMHPDS ）及其代谢 产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物世干病。在药物使用过程中， 因药物本身和/或其代谢产物导致或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐 受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR ）之 ,临床上可表现为急性或慢性肝病。引起DILI的常见药物包括：非角体 抗炎药（NSAIDs 抗感染药物（含抗结核药物X抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、 某

2、些生物 制剂和TCMNMHPDS等。对乙酰氨基酚（APAP ）是弓|起急性 肝衰竭最主要的原因。我国报道较多的TCMNMHPDS有：何首乌、含毗 咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癡风、银屑病、 湿疹、痙疮等疾病的某些复方制剂。导致妊娠期DILI常见的药物有：抗 高血压药物（如甲基多巴和月井苯达嗪抗甲状腺功能亢进症药物（如丙 基硫氧嚅卩定抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。常见药物见表1。（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%50% ,暴发性肝衰竭的13% 30% ,我国 急性DILI诊断病例逐年上升,急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的 20% ,传统中草

3、药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。（三）分类1. DILI按病程可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织 学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶 （ALT 天冬氨酸转氨酶（AST X碱性磷酸酶（ALP ）及总胆红素（TBil ） 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI 绝大多数为急性。2. DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管 损伤型。其中前3种类型可根据R值划分z R值二血清ALT实测值/ALT的正常值上限(ULN)( /ALP 实测

4、值/ALP 的 ULN (1 )肝细胞损伤型：占DILI的90%。(2 )胆汁淤积型：血清生化学特征为ALP2倍ULN且R值3倍ULN , ALP2倍ULN且2值 5，常有黄疸，组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死汇管区炎 症细胞漫润为特征。(4)肝血管损伤型：此型相对少见。3. DILI按发病机制还可分为固有型和特异质型。二、病因和发病机制()病因导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类：(2) 危险因素DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝 病、合并艾滋病等。（三）发病机制DILI发病机制复杂,是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接 肝毒性

5、和特异质性肝毒性作用。三、临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊（）临床表现急性DILI潜伏期差异很大,1d到数月皆可，一般1 4周。多数患者无 明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP及y谷氨酰转肽酶（GGT ）等肝脏生 化指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及 上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅W 瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞増多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰 竭（ALF ）或亚急性肝衰竭（SALF 慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维 化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病（

6、AIH ）样DILI、慢性肝 内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS ）等；少数患者还可出现SOS/VOD 及肝脏肿瘤等，SOS可呈急性,并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。(二)诊断1. DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损 伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的 因果关系，指导对疑彳以DILI患者进行系统客观评估。据RUCAM量表 评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：8分为极可能，68 分为很可能，3 5分为可能，1 2分为不太可能，0分可排除。见表2。2. DILI诊断的基本条件：(1 )有药物暴露史。(2) 排除其他原因或疾病

7、所致的肝功能损伤。(3) 可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。(4) 肝脏损伤在相应的潜伏期，通常1 4周。(5 )停药后，肝功能指标有所改善。（6 ）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。其中（1 ）（2）是诊断DILI的必要条件，（3 ）（6 ）是非必要条件。3. DILI严重程度分级：中华医学会参与制定的药物性肝损伤诊治指南中将DILI分为0 5级。（三）鉴别诊断1. 鉴别诊断要点：DILI临床表型复杂，排除其他肝病对建立DILI诊断 有重要意义。2. 特殊DILI的鉴别诊断：对于应用化学治疗药物或免疫抑制药物且合 并乙型肝炎病毒（HBV ）或丙型肝炎病毒（HCV ）标志物阳性的患者，若

8、岀现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活,还是 化学治疗或免疫抑制药物所致的肝损伤。对正在接受一线抗病毒治疗的艾 滋病患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，应注意抗病毒 治疗药物所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。3. 与AIH等的鉴别：少数DILI出现自身抗体阳性缶床表现与经典AIH 制以。DILI的诊断流程见图1。(4) 转诊建议1. 紧急转诊：DILI严重程度为4、5级者需要紧急转诊，特别是需要人 工肝、肝移植的患者应及时转到上级医院救治。2. 普通转诊：DILI严重程度为3级以及DILI严重程度为1、2级经治 疗效果不佳的患者，应尽早转诊

9、,特别是肝损伤进一步加重患者。四、治疗DILI的基本治疗原则：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可 疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加 重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；ALF/SALF等重 症患者必要时可考虑紧急肝移植。不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防 性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。()停药 多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性 DILI ,极少数患者可能进展为ALF/SALF。无症状的血清ALT和AST升高 且ALT/AST8 倍

10、 ULN。2. ALT 或 AST5 倍 ULN z 持续 2 周。3. ALT 或 AST3 倍 ULN ,且 TBil2 倍 ULN 或 INR1.5O4. ALT或AST3倍ULN ,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛 或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（5% （二）药物治疗1-轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI ,炎症较轻者可试用水飞蓟素， 140mg/次、3次/d ；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2 的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二钱,150mg/次、3次/d ,或 甘草酸单钱半胱氨酸复合制剂，100250ml/d静脉应用，同时起到中和 活性氧化物的作

11、用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液,20g/d静脉应用;双坏醇,25mg/ 次、3次/d。2. 胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效 性尚未得到证实。有报道腺苜蛋氨酸（SAMe ）治疗胆汁淤积型DILI有效。 早期应用低分子肝素抗凝治疗对SOS有效。3. 妊娠期DILI的治疗,除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善, 预防早产,加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。4. 目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N乙酰半胱氨酸（NAC ）治疗 早期ALF，但NAC对中、重度DILI的疗效有待进一步硏究。5. 国家食品药品监督管理总局（CFDA ）批准増加急性DILI为异甘草酸镁 的治疗适应证，成人一般剂量0.1 0.2g/d ,可用于治疗ALT明显升高的 急性肝细胞损伤型或混合型DILI。6. 糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照硏究，应严格掌握治疗适应 证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善 不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应， 避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等 不良反应。（三）肝移植对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的ALF/SALF及失代偿肝硬化的可