抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识

1、抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(全文)大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级 预防的益处，目前小剂量阿司匹林(75 325mg)广泛用于冠状动脉粥样硬 化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗,尤其对急性冠 状动脉综征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更加强调双重抗血小 板治疗(阿司匹林+氯毗格雷)的重要性。但抗血小板药物是一柄双刃剑, 阿司匹林通过抑制环氧化酶(cox),方面能抑制血小板活化血栓形成， 另一方面町损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血,极严重时可致患者死 亡；其他抗血小板药物如氯毗格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤

2、更为严重。因此，临床医生有必要掌握长期抗血小板治疗的获益和风险。 本共识旨在告诫和敦促临床医生在进行抗血小板治疗的同时应注意预防 消化道损伤，并与消化科医生协作,防患于未然，使更多心脑血管疾病患 者从抗血小板治疗中获益。本共识主要针对治疗心脑血管疾病常规使用的 小剂量阿司匹林，不包括其他非角体消炎药类(NSAIDs)药物。1流行病学目前，美国约有5000万患者服用阿司匹林，经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万；在中国，因PCI而需 要双重抗血小板治疗的患者，2005年臀记数量为10万，2008年约为16 万。国内小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料

3、。硏究表明， 阿司匹林可使消化道损伤危险増加24倍。14项安慰剂对照硏究的荟萃 分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0. 12% z并 与剂髦相关。一项回顾性病例对照硏究提示，二磷酸腺苜(ADP)受体拮抗 剂(氯毗格雷)与阿司匹林(100rag)导致;肖化道血的危险相似,相对危险分 别为2 . 7和2 . 8。几项临床硏究。驯均证实，当阿司匹林与氯毗格雷联 合应用时，消化出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物。对老年患者 PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种 消化道损伤。本节要点：阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗, 即使小剂量阿司匹林也

4、会増加消化道损伤危险性，阿司匹林与氯毗格雷联 合应用时危险性更高。2阿司匹林和氯毗格雷致消化道损伤的机制2.1阿司匹林2.1.1局部作用阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用,可直接作用于胃黏膜的磷脂 层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释 放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。2.1.2全身作用抑制COX导致前列腺素(PG)生成减少。阿司匹林可使COX活性中心 的丝氨酸乙酰化,抑制胃黏膜的COX . 1和COX-2活性。小剂量阿司匹 林主要抑制COX 进而使PG合成减少。PG可以增加胃黏膜血流量，并 刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌,促进上皮细胞增生，从而对胃

5、黏膜起 保护作用。2.2氯毗格雷与阿司匹林不同，氯毗格雷通过抑制血小板膜上的AD受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小 板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。本 节要点：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用,而氯 毗格雷可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。3抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现及其特点3.1临床表现阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤常见。3.1.1常见症状：可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑 便等。3.1.2常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命化道出血及穿孔, 以及较少

6、见的肠膜样狭窄等。阿司匹林所致溃疡的特点:有用药史；老年 女见；多为无痛性；胃溃疡较十二指肠溃疡更多见；易发生出血及穿孔。3.2抗血小板药物所致消化道损伤的特点3.2.1发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达 高峰。3.2.2 与剂量的关系：ATC(antithromboticcollaboration)荟萃分析显 示，在一定范围栓作用并不随剂量增加而増加，但消化道损伤作用随剂量 增加而明显增加。荟萃分析显示, 200mg /d剂量阿司匹林的总出血事件发生率分别为：北京大学第三医院消化内 科z 3 . 7%. 11 . 3%和9.8%。因此，建议阿司匹林长期使用时最佳剂 量

7、为 75100mg/do3.2.3与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用明 显降低,但还没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林 消化道损伤的危险旧。3.2.4与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群， 年龄越高，危险越大四1,而抗血小板药物治疗又以老年人居多,且疗效 肯定，因此在使用时应权衡利弊。使用小剂量阿司匹林(75 mg / d)的患者 消化性溃疡穿孔的发生率： 65岁者为10.7%。3.2.5与幽门螺杆菌(Helicobacterpriori ,HHp感染可加重阿司匹林的消 化道损伤作用口仇)。Yeomans等151对187例服用阿司匹林

8、(75 325mg / d)患者的研究表明,Hp感染者发生十二指肠溃疡的OR值为18.5,发生胃溃疡的OR值为2 . 3 ,提示Hp感染显著増加服用阿司匹 林患者发生十二指肠溃疡的危险性。因此，在开始长期抗血小板治疗之前, 如有条件建议患者应检测并根除Hp。3.2.6联合用药：一项病例对照硏究显示旧，不同抗血小板药物发牛上消 化道出血的0R值分别为：低剂量阿司匹林1.8,氯毗格雷1.1,双嚅 达莫1 9 ,维生素K拈抗剂1 .8;而氯毗格雷与阿司匹林联合时为7 .4, 阿司匹林与联合时为5.3,阿司匹林与双0密达莫联合时为2 . 3。联合用 药可显著增加消化道出血的危险性。本节要点：阿司匹林所

9、致消化道损伤在初期时症状易被忽视，一旦出 血则相当危险，故对于有用药史的患者,不应忽视任何症状及体征变化。 阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和药物剂量增加而明最增加；合并 Hp感染和联合用药也增加危险性。4长期抗m小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防为了最大程度地减少抗血小板治疗的消 化道损伤，建议临床医生采取标准化的流程进行评估和筛查（图1）o抗水板常疗的袈应证4*Hp； 仃磔杆價;PPI；贡子*1制刊 B1以少扶:血水板淄疗消化迥也彷的牡理曲稈4.1识别高危人群抗血小板药物治疗硏究亚组分析显示，65岁以上人群同样可从阿司匹 林和氯毗格雷使用中获益，并且其绝对和相对获益比65岁以下人群更为

10、显著；但同时高龄也是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化 道保护机制受到破坏或减弱。对于65岁以上的老年人,尤其应用双重抗 血小板治疗时,建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg / d ,急性 期抗血小板药物的首次负荷剂物量可酌情降低。既往有消化道疾病史的患 者出现消化道损伤的危险性明显增加,发生过消化性溃疡出血的患者其危 险。增加13倍,如继续服用阿司匹林,1年内复发率约为15%。此夕卜， 危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮Hp)感染的关系冶并应用NSAIDs 或糖皮质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药 物。4.2合理联合应用抗血栓药物阿司匹林与其他抗血小

11、板药物或抗凝药物联合应用能够明显増加严重 出血发生的危险，主要以消化道出血为主。因此，应该尽量避免联合用药, 尤其是高危人群。例如，植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗 血小板治疗，故高危患者应尽量选择裸全属支架。抗凝治疗不会直接导致 消化道损伤,但是会加重已存在的消化道损伤病变。因此,抗血栓药物的 联合应用必须有明剂(VKA)确的适应证,且应同时给予质子泵抑制剂(PPI)o 长期联合与VKA 口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和(或氯毗 格雷时，应将抗血栓药物剂量调整至最低有效剂域，即阿司匹林75 100ms / d ,氯毗格雷75mg / d ,国际标准化比率(1NR)目标值在

12、2 . 0 左右，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。4.3检测Hp对于长期服用小剂量阿司匹林的患者,Hp感染是消化道出血的独屯危 险因素1401 o目前推荐的筛查方法为13c气试验、粪便Hp枪测。检测 前需要停用抗生素及钮剂至少4周，停用PPI至少7 d。4.4应用PPI预防消化道损伤内镜和流行病学硏究均发现,PPI能明显降低服用阿司匹椒300mg / a)或氯毗格雷患者所致消化道损伤的发生率。PPI是预防阿司匹林相关消 化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜保护剂和H :受体拮抗剂 (H2RA)。关于H2RA预防阿司匹林相关消化道损伤的证据较少，硏究表 明H : RA

13、的疗效优于安慰剂，但比PPI差,其优点是费用较低，对不能 使用PP!的患者可考虑应用。因服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的 发生率高，3个月达高峰，故建议根据高危患者的具体情况，决定PPI联 合应用时间。最近有硏究提示，氯毗格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事 件发牛率，因此应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯毗格雷联合 PPI治疗的使用。本节要点：(1)为减少抗血小板药物的消化道损伤，临床医生应规范使 用药物,按流程对高危患者进行评估和筛查；(2)建议长期服用抗血小板药 物的患者筛查并根除Hp，对高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜 保护剂，首选PPI ； (3)严格掌握长期联合应用抗

14、血小板药物的适应证并调 整至最低有效剂量。5抗血小板药物消化道损伤的处理5.1停用抗血小板药物发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危 险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价。如果患者仅表现为消化不良的 症状,可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃黏膜保护剂；如患者发生 活动性出血，常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。但某些患者停用 抗血小板药物会増加血栓事件的风险，如ACS和近期行PCI的患者。此 外，出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的危险。患者联合使 用多种抗血小板和抗凝药物时,如果发生严重出血，应考虑减少药物种类 和剂量。对于心脑川L管事件高危患者，建议不停用

15、阿司匹林，而氯毗格 雷至少停用5 d。但是对于ACS、植入裸全属支架6个月内、药物涂层支 架1个月内的患者，建议继续双重抗血小板治疗。严重出血威胁生命时可 能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。一项小规模硏究发现,阿司匹林 导致的消化道出血在经过内镜下止血和PPI治疗24h后，继续使用阿司匹 林组的总死亡率明显低,停药组患者心脑血管事件明显增加，继续用药物 组再出血的危险稍在严密的监测下，至少观察24h ,如没有发生再出血， 可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时要密切监测溃疡出 血复发的可能。5.2替代治疗美国心脏学会(ACC)非ST段抬高急性冠状动脉综合征(N STEACS)指南

16、 (2007年)建议，对于因消道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用 氯毗格雷替代，其主要证据来自氯毗格雷阿司匹林治疗缺血性事件危险病 人的临床硏究(CAPR圧)。该研究中氯毗格雷75mg组与阿司匹林325mg 组因消化道出血住院的发生率分别为0 . 7%和1 . 1%(P=0.012)。尽管 氯毗格雷组消化出血发生率较低，但临床中推荐的阿司匹林长期u服剂量 为75150mg / d前瞻性硏究发现,阿司匹，并非325林所致消化性溃 疡在溃疡愈合后联合给予阿司匹林和PPI ,溃疡复发及出血的发生率均较 采用氯毗格雷替代治疗明显降低。因此，对于溃疡出血复发危险较高的患 者，不建议氯毗格雷替代阿

17、司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。 目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林。5.3消化道损伤的治疗按照循证医学原则，选择PPI、H : RA和黏膜保护剂进行个体化治疗 是必需的，其PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。5.4急性消化道出m的治疗总的处理原则是，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物及大 剂量静脉应用PPI,必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需 暂时停药。应严格掌握输血的适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容 25%或血红蛋白 80g / L的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控 制的严重出血，必要时可考虑输血小板。5.5

18、 Hp根除治疗所有需长期服用抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。目前推荐的根 除H p标准三联疗法为PPk克托霉素和阿莫两林三联治疗疗程10 14d。 其他可选方案包括四联疗法及个体化治疗等。本节要点：（1）发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的 风险；（2）对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯毗格雷替 代阿司匹林治疗,建议阿司匹林联合PPI ； （3）发生溃疡、出血的患者,应 积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI ,并根除Hp ,必要时输血。6抗血小板治疗患者的内镜检查及治疗使用抗血小板药物的患者进行内镜下活检或治 疗时,应该首先考虑患者心脑血管疾病的风险，其次是内镜操作出血的风 险。对于心脑血管疾病高危患者（如DES植入后1年内）,应推迟内镜下检 查或治疗。心脑血管疾病低危，但出血风险较高的患者内镜检查应至少停 用抗血小板药5 d ;心脑血管疾病高危患者可不停药，但应在内镜治疗后 确认没有出血的情况下再结束内镜检查。7长期随访在抗血小板药物长期治疗中，除了规范使用正确剂量外，临床医生和 患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最 初12个月内，重点是有高危因素的患