第7章 药动学概述

1、概述概述 动力学原理动力学原理 数学处理法数学处理法 药物体内动药物体内动 态变化规律态变化规律 ADME 经时变化经时变化 Scientist TimeMain achievement Michaelis -Menten 1913 年年提出了有关动力学方程。提出了有关动力学方程。 Widmark 1919 年年数学公式分析药物动态规律。数学公式分析药物动态规律。 Widmark Tandbery 1924 年年开放式一室模型动力学开放式一室模型动力学 T. Teorell1937 年年 提出二室模型假设并用数学公式详细描提出二室模型假设并用数学公式详细描 述了二室模型动力学规律述了二室模型动

2、力学规律 Many* 1960s Computer, Assay method / Breakthrough N.I.H.1972独立学科独立学科 Famous Researcher: JG. Wagner，G. Levy，E. Nelson, M. Gibaldi. l 临床药物动力学临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病疾病 状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。 l 群体药物动力学群体药物动力学(population pharmacokinetics)： 利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。利用稀疏数

3、据研究群体特征、变异及影响因素。 l 药动药效结合模型药动药效结合模型( (PK-PD correlation)：血药浓度血药浓度 与药理效应的关系及随时间的变化规律。与药理效应的关系及随时间的变化规律。 l 生理药物动力学模型生理药物动力学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解药物的体内过程、机体解 剖特性、生理生化参数之间的数学关系。剖特性、生理生化参数之间的数学关系。 一一. . 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容 1.1.创建理论模创建理论模型型 2.2.模型的实验验证与参数求模型的实验验证与参数求

4、算算 3.3.指导新药筛选指导新药筛选 4.4.指导制剂研究与质量评价指导制剂研究与质量评价 5.5.指导临床用药指导临床用药 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容 及与相关学科的关系及与相关学科的关系 二二. 药物动力学与相关学科的关系药物动力学与相关学科的关系 1. 1. 药物动力学与药物化学药物动力学与药物化学 2. 2. 药物动力学与药理学药物动力学与药理学 3. 3. 药物动力学与临床药学药物动力学与临床药学 4. 4. 药物动力学与药剂学和生物药剂学药物动力学与药剂学和生物药剂学 5. 5. 药物动力学与分析化学和数学药物动力学与分析化学和数学 第三节第三节 药物动力学的基本模

5、型与基本参数药物动力学的基本模型与基本参数 把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来 表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内 过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动 力学实验数据处理的方法。力学实验数据处理的方法。 药物体内分布药物体内分布 一次给药情况下 , 尿排泄量与剂量成正比。 范围： 多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、 排泄过程都表现为一级速度过程。 1. 一级速率过程一级速率过程 药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量

6、或血药 浓度的一次方成正比的速度过程。又称一级动力学过 程。 kC dt dC 药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药 物量或浓度无关。 临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂 中药物的释放速度。 特点：生物半衰期随剂量的增加而延长； 药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。 k dt dC : 药物的半衰期与剂量无关、血药浓度- 时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程为。 : 药物在体内动态变化过程，其半衰 期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不 成正比时，其速度过程为。又称米氏动力学过程。 Michaelis-Menten 方程 CK CV dt dC m m . 非线性速度过

7、程的产生，通常是由于药物的体内非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内 过程有过程有酶和载体酶和载体的参与，当药物在的参与，当药物在高浓度时高浓度时药物的药物的 代谢酶被饱和或参与药物转运过程的载体被饱和代谢酶被饱和或参与药物转运过程的载体被饱和。 因此，非线性速度过程的产生大都与因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量给药剂量有关。有关。 在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被 饱和时的速度过程称之为能力限定过程饱和时的速度过程称之为能力限定过程 (capacity limited processes)。 三、药物动力学参数三、药物动力学参

8、数 单位：单位：min-1 或或 h-1。 Ka：吸收速率常数：吸收速率常数; K：总消除速率常数：总消除速率常数; Ke：尿药排泄速率常数：尿药排泄速率常数; km: 米氏代谢速度常数米氏代谢速度常数 Kb：生物转化速率常数：生物转化速率常数 K12：药物从中央室向周边室：药物从中央室向周边室 转运的一级速率常数转运的一级速率常数; K21：药物从周边室向中央室：药物从周边室向中央室 转运的一级速率常数转运的一级速率常数; K10：药物从中央室消除的一：药物从中央室消除的一 级消除速率常数级消除速率常数; K = ke + kb + kbi + klu + 药物在体内的量或血药浓度消除一半所

9、需要的时间。药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。 衡量一种药物从体内消除快慢的指标。衡量一种药物从体内消除快慢的指标。 代谢快、排泄快的药物代谢快、排泄快的药物 tl/2 短短 代谢慢、排泄慢的药物代谢慢、排泄慢的药物 tl/2长长 假设：体内的药物按血浆浓度分布时, 所需要体液的 理论容积。 表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没 有生理学意义。 X: 体内药量，V: 表观分布容积，C: 血药浓度。 单位: “L” 或 “L/kg” 。 水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组 织中，血药浓度较高，表观分布容积较小。 C X V 单位时间单位时间内从体内消除的内从体内消除的含药血浆体积含药血浆体积或单位时或单位时 间从体内消除的间从体内消除的药物表观分布容积药物表观分布容积。 Cl：从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药：从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药 动学参数，单位用动学参数，单位用“体积体积/时间表示时间表示”。 Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的 排泄两种